英国统计学家佩托(Richard Peto)在1977年注意到一个不可思议的现象:大象基本上从来不得癌症。
令人生畏的癌症在动物世界屡见不鲜。即使植物也经常长出肿瘤,只是因为植物体内没有血液循环而不至于四处扩散。无论动物植物,癌症的根源是基因突变导致某些细胞无约束地持续分裂增长。
如果基因缺陷来自父母,很多人在儿童或年纪轻轻时就会身患癌症。但绝大多数人的癌症出现在中年以后。那是自身基因突变的结果。成人的身体由30多万亿颗细胞组成,全都来自最初的一颗受精卵。人到中年时,体内这些堪称天文数字之多的细胞大都经历过几千次细胞分裂。每一次分裂时,细胞都必须复制细胞核里的染色体和DNA。那是一个错综复杂的化学运作,需要众多有机大分子齐心协力。在DNA中充当编码的四种碱基分子在几何形状和物理化学性质上都十分相似,很容易张冠李戴。只要差错碰巧出现在某个基因的碱基序列中,该基因便发生了突变。无论是人还是大象或植物,基因突变造成个别细胞的异常分裂——癌症——都应该相当常见。
于是,大象不长癌难以置信。成年大象的细胞数目比人多出一百倍,它们的3000多万亿颗细胞经历过比人体细胞更多次的分裂,因而有着多得多的致癌突变机会。然而佩托却看到大象几乎与癌症不相干。
大象也并非特例。哺乳动物的患癌几率普遍地与其体型大小、细胞数目及经历的分裂次数没有关联。体型最大的鲸鱼也甚少得癌,而比人体小得多的老鼠患癌可能性却与人类不相上下。后者倒是对人类颇为有利:老鼠正好可以用作研究癌症及药物的理想实验品。
佩托百思不得其解,猜测那其中可能隐含某个生命进化的神奇。其后三十多年,这个“佩托悖论”1一直是未解之谜。
迟至2012年,芝加哥大学的年轻遗传学家林奇(Vincent Lynch)发现大象基因的一处微妙:一个标号为“TP53”的基因在大象的基因组里反复出现,竟多达20次。相应地,大象的细胞里也就有着大量该基因编码的“p53”蛋白质。那个蛋白质非同一般。人类早已认识,并给过它一个美称:“基因组守护神”2。
还在佩托发现他那个悖论的十多年前,广州出生的华裔医生李沛(Frederick Pei Li)与合作者弗劳梅尼(Joseph Fraumeni)在1969年报告他们在美国癌症病例档案里发掘出的一组数据:档案记录着24个癌症发病率出奇高的家族,其成员往往年轻时就患癌,说明疾病来自遗传。但他们所得的癌症却各不相同,包括几种难得一见的癌症。更神奇的是,病例中时常出现一个人同时得不同癌症的罕见情形。这又表明他们遗传的并不是某个特定的突变基因,很让人摸不着头脑。
这个“李-弗劳梅尼综合症”(Li-Fraumeni syndrome)的谜底在十多年后逐渐被揭开。患有这个奇怪病症的家族成员们体内普遍缺少p53蛋白质,因为他们分别从父母继承的两份TP53基因中至少有一份带有变异。这个小小的缺陷事关重大。
细胞分裂是一个时快时慢、进退有据的过程。孩童和少年的身体成长发育速度远远快于成年之后。皮肤或骨骼有伤口需要弥补时,邻近的细胞也会加剧分裂。它们完成任务后又立即恢复原有的平静。细胞分裂这个时而加大油门时而踩刹车的调控机制由雅各布等人在第二次世界大战后揭示,其具体运行方式则在20世纪后期随着人类对基因的认识浮出水面。细胞分裂的加速和减慢取决于细胞内一些专职担任油门和刹车角色的蛋白质。二者相辅相成,构成精巧的动态控制。与开车类似,过度踩油门或刹车失灵会造成难以收拾的后果。那就是细胞的分裂不再有约束,即成为癌细胞。
生物学家因而把容易出问题、产生“油门”蛋白质的基因称为“原癌基因”(proto-oncogene)。它们发生突变后即成为“致癌基因”(oncogene)。与之相对,编码减慢细胞分裂速度的“刹车”蛋白质的基因则被叫做“抑癌基因”(tumor suppressor gene)。TP53就是一种抑癌基因。
在油门和刹车之外,细胞中还有一些特定的酶在细胞分裂时保证DNA复制的质量,在出现差错时及时补救。编码这些酶的是“DNA修复基因”(DNA repair gene)。DNA修复酶与原癌基因、抑癌基因所产生的蛋白质携手合作,共同保证细胞分裂的顺利进行。但如果DNA修复基因自身发生突变,它产生的酶可能无法及时发现、纠正基因复制中的差错,任其以讹传讹。因此,原癌基因、抑癌基因和DNA修复基因中的突变是绝大多数癌症的来源。导致乳腺癌的BRCA1和BRCA2都是发生突变的DNA修复基因。
在这些繁复的过程中,p53蛋白质的责任尤其重大。它们减缓细胞分裂的速度,在保持控制的同时也让修复DNA的酶有充足时间发挥效用。p53蛋白质还兢兢业业地监控这些酶的修复质量,一旦察觉DNA中差错过于严重,无法可靠地修复时会立即出手,送出关键信号让细胞自行死亡,即“凋亡”(apoptosis)。这是细胞分裂中的最后一道防线,p53蛋白质因而无愧于“基因组守护神”称号。
李-弗劳梅尼综合症病人的身体里缺少这样的忠诚卫士,各种各样的的基因突变和癌细胞便有机会泛滥成灾。其实,即使没有这个先天缺陷的癌症病人中也有超过一半的人缺少p53蛋白质。他们的TP53基因自己发生了突变,让癌细胞得以乘虚而入。
林奇的发现更清晰地印证p53蛋白的作用。大象的基因组里有20份TP53基因,各自指导细胞生产作为基因组守护神的p53蛋白质。那是一个高度冗余的设计,相当于一辆车上装备着20个刹车装置,即使其中几个失灵也不至于出事故。这很可能就是佩托悖论的答案。
人类和大象都是在物竞天择中生存下来的适者。在达尔文的生命之树上,它们是同样的最外层枝叶,与其它所有存活至今的生物平起平坐,各有所长。就对付癌症这个致命病魔而言,大象似乎比人类更胜一筹。
与镰状细胞贫血症来源于基因中一字之差的简单情形相反,癌症往往是多个基因突变的共同结果。因此,与在遗传病中崭露头角相比,基因编辑在癌症面前尚未能有所作为。抗癌战争的主力军还是针对癌细胞中特定蛋白质的靶向药以及治疗性mRNA疫苗。因为“一把钥匙开一把锁”的特异性,靶向药和疫苗必须与患者体内癌细胞中蛋白质丝丝入扣,稍有差异即为无效。癌细胞常常也会与病毒类似地发生变异,狡猾地逃过这些药物的清剿。所以卡特总统的痊愈目前还只是为数不多的成功病例。
像寻找普适的新冠或流感疫苗一样,分子生物学家也积极地寻求癌细胞中普遍存在的蛋白质来制作“广谱”的靶向药和治疗性疫苗,一视同仁也一劳永逸地歼灭各种癌细胞及其变异。不过即使这样的努力也还属于治标不治本的权宜之计,源自基因突变的癌症应该以修补基因的方式根治。
大象独特的生存优势也许是一个启迪。如果同样地在人类的基因组里添加更多TP53基因,让人体细胞中也大量增加p53蛋白,人类是否也能像大象那样摆脱癌症的威胁?毕竟,人类在21世纪的今天已经不再只是生命行程中消极等待进化恩赐的旅客。借鉴大象之长,主动修改自身基因以增强生存优势是十分现实的可能性。
这是一个巨大的科技进步,也带来一个前所未有的挑战。
在1975年的阿西洛马会议上,首次与基因改造的伦理问题直面相对的科学界取得共识,形成两条不可逾越的红线。其一,人体基因的修改只限于体细胞,不得触及生殖细胞;其二,基因的修改只限于治病救人,不得以提高人体品质或能力为目的。在会后的几十年里,第一条红线屡遭挑战,曾因基因编辑婴儿事件引起过轩然大波。第二条红线相对而言争议不大。即使草率行事的贺建奎也反复强调基因编辑只能为病人雪中送炭,不能用来为健康人锦上添花。
患有李-弗劳梅尼综合症的病人先天欠缺正常的TP53基因。如果有可靠的基因疗法帮助他们弥补这一缺陷,那无疑是与修改镰状细胞贫血症患者基因中一字之差同属理所当然的救死扶伤。然而,以同样的手法为其他人增加额外的TP53基因就不那么理直气壮。那是在改写“健康”人的基因组,增强他们的抗癌体质,因此触及阿西洛马会议的第二条红线。
那两条红线绝非无的放矢。第一条是为了捍卫人类基因库的洁净,杜绝其在贺建奎那样的冒险家有意无意的一念之差中遭受污染之可能。第二条则来自20世纪前半页优生学在美国和欧洲造成的惨痛灾难,避免重蹈覆辙。
优生优育是人类天然的朴素愿望。凡父母无不希望自己孩子健康长寿,且在容貌、体型、智力等品质上出人头地。达尔文和孟德尔的现代遗传学在20世纪初为人类打开眼界,开始摆脱过去听凭命运摆布的被动。达尔文的表弟高尔顿紧随进化论之后开创的优生学一经问世即由英国作家威尔斯和美国达文波特、戈达德等积极分子急不可耐地推向改革社会的实践。在《卡利卡克家族》的影响下,美国很多州政府以法律形式强制残疾者和被认作弱智的人群绝育,以维护未来的人种质量。这样的暴行又在希特勒的纳粹德国登峰造极,酿成历史上少见的人间悲剧。痛定思痛,优生学在第二次世界大战之后沦为种族主义代名词而被唾弃。
然而优生优育终究是人之常情,不会真的因为社会的动荡和变革消逝。所谓的新优生学很快应运而生。传统的优生学仰仗政府法规和强制性执行,同时因为混淆遗传中外在性状和内在基因的区别而深陷伪科学泥潭。与之相反,新优生学以战后蓬勃发展的基因科学为基础,以个人自觉自愿的参与蔚然成风。从孕妇的产前检查到体外受精的胚胎植入前基因检测,生育医学技术的突飞猛进也为年轻夫妇对下一代进行基因筛查提供安全便利的途径。
早期的基因筛查只能察觉最明显的异常,比如导致唐氏综合症的多余一根21号染色体。随着基因测序的普及,筛查范围不断与时俱进。从基因序列中一字之差的镰状细胞贫血症到其中密码子大量重复的亨廷顿病,越来越多的遗传病可以在早期胚胎的基因测序中觉察,然后通过堕胎或放弃植入胚胎等措施避免后代承受先天注定的痛苦。
不过这些检测仍然依赖疾病与基因突变一一对应的简单关系。更多的遗传病与癌症相似,来自多个基因突变的共同协作。那是一个超越人类逻辑分析能力的多变量难题。好在人类在新世纪也有了新的工具。曾经在旧金山和硅谷一带与生物科技并驾齐驱争奇斗艳的计算机行业已经拥有日渐成熟的“人工智能”(artificial intelligence),正擅长于多变量的统计分析。2018年,谷歌公司的“阿尔法折叠”(AlphaFold)一鸣惊人,首先在预测蛋白质折叠的难题上取得重大突破。
早在1930年代,中国的吴宪和美国的鲍林不约而同地意识到蛋白质外在形状的重要性。每一个蛋白质分子都有着自己独特的外形,构成彼此之间“一把钥匙开一把锁”的特异性。这些千奇百怪的外形由蛋白质分子肽链中氨基酸分子彼此以氢键相连的“折叠”而成。因为长链中氨基酸分子数目庞大,能够形成氢键的部位非常之多,远远超越人类智慧能力之所及。鲍林通过X射线衍射实验的数据大胆假设小心求证,也只是成功解析出其中最基本的α螺旋和β折叠结构。他对真正构成蛋白质分子外形的更为复杂的三级、四级结构束手无策。在那之后的半个多世纪,结构生物学家只能借助威力越来越强大的电子显微镜直接观察蛋白质分子的外形。阿尔法折叠石破天惊,第一次做到由蛋白质分子的氨基酸序列出发相当准确地预测出该分子会折叠出的外形。
蛋白质分子中的氨基酸数目与DNA中碱基分子相比又是小巫见大巫。在阿尔法折叠横空出世的同时,美国华裔理论物理学家徐道辉(Stephen Hsu)也将人工智能应用于更为复杂的基因突变。他在2017年创办“基因组预测”3公司,为年轻夫妇提供早期胚胎基因组测序并从中推算出胚胎的“多基因风险评分”(polygenic risk score)。顾名思义,那是超越单个基因突变,综合整个基因组对胎儿将来可能罹患癌症、心脏病、糖尿病、肥胖症等各种复杂疾病机会的评估和预测。
对于徐道辉来说,预测疾病还只是冰山一角。运用基于大数据机器学习的人工智能,他们从胚胎的基因组数据中发掘的不只是胎儿长大后患病的可能性,还有其身高、体型、智商和认知能力等等特征。这些当然都是为人父母者最为孩子操心的方方面面。在听天由命之外,他们祖祖辈辈只能从江湖术士的天花乱坠中汲取慰籍。徐道辉和基因组预测公司破天荒地为传统的算命赋予科学内涵,以DNA的碱基序列取代生辰八字为年轻父母展示出孩子几十年后的前景,让他们在孕育新生命之前甚至之后有机会进行多方位的斟酌和挑选。
有史以来第一次,人类开始拥有后代命运的主动权。单纯避免疾病的基因筛查也悄然异化为满足个人愿望的基因筛选,由“避短”的负面优生学走向“扬长”的正面优生学。
这是又一个正在被打开的潘朵拉盒子。
英国著名哲学家罗素(Bertrand Russell)曾在81岁高龄时撰文论述《如何变老》4。他开门见山地指出:“我的第一个忠告是要小心地挑选你的祖先。”5在龙生龙凤生凤的生命遗传中,矮个子父母的孩子多半不会长得非常高大,世世代代英年早逝的家族里也很难出现高寿的后代。
也就在罗素写下这个句子的那一年,与他同在剑桥的年轻人沃森和克里克发现DNA的双螺旋结构。半个多世纪后,人类已经掌握阅读和修改生命编码的能力,从消极的基因筛选到积极的基因改良不过一步之遥。那时,孩子的命运将不再完全决定于先辈的遗传。
随机的基因突变是物种进化的源泉。它们为人类带来的不都是灾难性的疾病,也有匪夷所思的天赋异禀。有些人生来没有痛觉,即使摔倒时折断胳膊也不自知。这对他们来说极富生命危险。但在某些情形下他们也可以表现为现实世界中的超人,完成对常人而言不可能的任务。我们现在知道这样的特异功能来自几种不同的基因突变,它们产生的蛋白质有类似止痛药的效用。
还有些人有着超强的爆发力,是天生的短跑、举重高手。有些人则每晚只需很少的睡眠就能恢复并保持充沛的精力。这些可遇不可求的特质也都有着各自的基因根源,已经被逐一识别。在某个适当的自然环境里,带有这些基因突变的人可能会表现出独特的生存优势,促使这些异常基因在优胜劣汰的竞争中逐渐传遍人类整体。
只是人类已经进入文明社会,不再完全遵从弱肉强食的自然进化。况且,进化是一个极为缓慢的过程,可与启发达尔文发现进化论的前辈赫歇尔和莱尔所描述的地质变迁比拟。没有人能指望在自己或后代身上看到优势特质的突然涌现。不过,正如冷泉港实验室的李普曼用基因编辑加速野生西红柿的进化,现代人也能够以相同手段在一代之间实现自身的“进化”,其所需不过是人为添加或减少某些基因。这样,正面优生学还有着巨大的潜力。
在基因编辑技术成熟之后的不远将来,可以想象渴望子女成为世界冠军的父母为他们植入增强爆发力甚至压抑痛感的基因。希望后代能为社会做出更多贡献的父母会安排孩子获取减少睡眠的基因。这些都与效仿大象增加TP53基因以增强抗癌性一样会大大提升后代的竞争优势。与日常生活息息相关的身高、容貌、寿命、智力等外在表现与其内在基因的关系目前还不明朗,但人们也可以期望徐道辉等科学家在人工智能的帮助下成功找出其背后的多基因组合。那时,矮个子父母的孩子将有希望鹤立鸡群,希望长寿的孩子也不再需要小心地选择自己的前辈。
那是威尔斯早在《时间机器》中想象过的未来,也与阿道司·赫胥黎的《美丽新世界》不谋而合。“孟德尔斗牛犬”贝特森在20世纪初普及孟德尔的遗传因子时也已经预见到人类操纵、改良自身遗传的一天。他曾一针见血地指出:“当新的能力被发现时,人们一定会去使用它。”一个世纪后,人类果然从改造自然大踏步地走向改造自身。将来的人类不仅可以如大象一般与癌症无缘,也可能普遍地具备与爱因斯坦和达尔文等科学巨匠媲美的智商。
这是智慧人类自主地创造优势人种的“进化”。无怪乎杜德娜在发现CRISPR-Cas9基因编辑技术后会在噩梦中与希特勒面对面。当年纳粹以创造优势种族为目标的优生学惨痛教训很难令人忘怀。再则,人类历史上也不乏克服先天残疾和障碍终成大器的优秀人物,留下“天生我才必有用”“不拘一格降人才”的励志豪情。中国古代哲人孟子曰,“故天将降大任于斯人也,必先苦其心志,劳其筋骨……”。在一个通过基因筛选和修改消除了残疾者的社会里,我们是否将永远地会与克服生活磨难而承大任的杰出物理学家霍金(Stephen Hawking)失之交臂?
在第二次世界大战中,物理学家和化学家为了击退希特勒的威胁而发明制造出原子弹,打开足以毁灭地球、毁灭人类的核武器潘朵拉盒子。生物学家则是在战后走向风口浪尖。他们打开的潘朵拉盒子同样具备毁灭地球生物、毁灭人类的威力。在众多科学和伦理问题尚未明朗的1970年代,他们在阿西洛马会议上画出两条红线,以顾全大局的旗号禁绝人类生殖细胞和为“追求虚荣”的锦上添花式基因修改。然而即使在贺建奎风波之后,这两条红线在新世纪也时刻面临着严峻的挑战。至少在一些科学家及哲学家看来,以基因编辑方式为后代增加追求幸福的能力不仅是父母应有的选择,更是他们对后代应负的责任,同时也属于医生的天职。
当年就对阿西洛马会议共识不以为然的沃森对这个伦理困境嗤之以鼻。他认为如果父母希望自己的孩子金发碧眼,或者科学能让每个女孩都貌美如花,那何乐而不为?面对科学家不得妄充上帝的指责,他反问:“如果科学家不扮演上帝,谁会?6”
(待续)
Peto's paradox
guardian of the genome
Genomic Prediction
How to Grow Old
My first advice would be to choose your ancestors carefully.
If scientists don't play God, who will?