感恩节是美国合家团聚的传统节日。杜德娜那天也在旧金山与亲友共度佳节。第二天,她看到贺建奎发来一封题为“婴儿出生”1的电子邮件,颇为迷惑不解。信的附件是贺建奎刚刚送交《自然》的一篇论文。杜德娜赫然看到《基因组编辑后抗HIV病毒双胞胎的出生》2的标题,顿时大惊失色。她急忙给巴尔的摩打电话通报。他是第二届人类基因组编辑国际峰会组织委员会的主席,那时已经在前往香港的旅途中。随后,杜德娜迅速改签自己的机票,提前赶往香港。
她在香港机场落地时已经是当地星期一的早晨。雷加拉多的突发新闻正像那里常见的台风一般席卷这个城市。杜德娜在自己信箱里看到一连串贺建奎急切请求会面商议对策的的电子邮件。她没有回应,当务之急是与巴尔的摩和其他组委会成员碰头。
贺建奎万万没料到他和费雷尔精心谋划的策略还未完全展开即已分崩离析。
短短九个月前,他于2018年2月1日在南方科技大学办理停薪留职手续,全力以赴投入CCR5基因编辑项目。两个月后,他们有了13颗经由体外受精和基因编辑的受精卵,分别植入五位母亲的子宫内。她们之中的两位随后成功怀孕。如果一切顺利,人类第一个基因编辑婴儿应该会在2019年初诞生。除了迪姆、奎克和其他几位屈指可数的知己,外界没有人知道这一进展。
2018年10月,他们着手为这个即将到来的重大突破进行先期舆论准备。在费雷尔的统筹下,美联社的马尔乔内应邀采访贺建奎的实验室。同时,贺建奎与费雷尔分别以第一和第二作者撰写一篇阐述基因编辑伦理问题的文章,投稿给那年年初才创刊的《CRISPR杂志》3。主编巴兰古认为这篇文章虽然了无新意,但毕竟是一个来自中国的声音,颇为难得。他们遂接受文章准备发表。
不料接近月底时,两名孕妇之一出现早产迹象,不得不接受紧急剖腹产。一对双胞胎随即呱呱坠地,让贺建奎大松一口气。但露露和娜娜提前两个多月的到来意味着贺建奎和费雷尔计划好的时间线大为压缩。贺建奎加急完成科学论文,赶在香港的国际峰会之前提交给《自然》。他还是可以在这个国际会议上重磅推出这一划时代成就,造成轰动性效应。美联社早已万事俱备的报道和他们的论文、文章等等会紧随着接踵而至,推波助澜。
为了增加媒体的关注,费雷尔又临时安排贺建奎与在广州采访黄军就的《麻省理工科技评论》记者雷加拉多见面。他们没想到雷加拉多的锲而不舍竟会提前引爆这个炸雷,让他们一时措手不及。
在国际峰会开幕前的那个星期一上午,贺建奎和费雷尔的公关运作依然卓有成效。中国最具官方权威性的《人民日报》及时报道首例基因编辑婴儿的诞生“意味着中国在基因编辑技术用于疾病预防领域实现历史性突破”。同一天,由贺建奎和费雷尔领衔论述基因编辑伦理问题的文章也在《CRISPR杂志》面世。
但贺建奎已经在媒体的追逐下焦头烂额。他在那天下午终于见到杜德娜,得到邀请与会议组委会成员共进晚餐。那是一场仓促安排的鸿门宴。贺建奎面对十几位顶级专家咄咄逼人的连珠炮发问只能尽力而为地逐一解释。经过一个小时的唇枪舌剑,他终于失去耐心,声言因为收到生命威胁必须立即更换旅馆躲藏。随后,他在桌上留下几张付餐费的钱币即离席而去。杜德娜急忙追到门口,要求他承诺还会按照预定程序在会议的第二天作报告。贺建奎勉强答允,条件是会议为他提供安全保证。
作为组委会成员,中国科学院广州生物医药与健康研究院院长裴端卿也参与了这次餐会。三年前,他曾在华盛顿的第一届峰会上与北京大学校长许智宏一起向全世界同行们宣讲中国的基因研究政策,之后也一再强调改变人类遗传的基因编辑不可能在管控严格的中国发生。他没想到这恰恰出现在距离广州仅一箭之遥的深圳。贺建奎离去后,裴端卿向组委会成员通报他在手机上看到的最新动向:122名中国科学家发表联合声明,强烈谴责贺建奎的行为。《人民日报》上午的报道在官方网站上已经悄然不见踪影,取而代之的是一篇题为《人类基因编辑:科技发展不能把伦理留在身后》的评论。
对于贺建奎来说,形势在这一天急转直下。
国际峰会在星期二上午如期开幕。经历过前一天的沸沸扬扬,会议开幕式显得索然寡味。三年前,巴尔的摩在第一届峰会的开幕词中曾经提起作家阿道司·赫胥黎在1932年出版的《美丽新世界》,指出那个幻想新世界的到来已经为时不远。虽然阿道司·赫胥黎在近一个世纪前无法想象基因编辑技术,他在书中提供的警示也不容忽视。仅仅三年后,巴尔的摩在香港的开幕词中旧话重提。只是这次他不动声色地加上一句:我们在这里可能就会听到一次将人类基因组编辑应用于人类胚胎的尝试。
只是他们还必须再等上一天,众望所归的贺建奎没有在开幕式那天露面。当然他的名字在会场内外经常会被提起。85岁高龄的邱仁宗在会上愤怒地斥责贺建奎污染人类基因库的行径。他是北京协和医学院生命伦理学研究中心的学术委员会主任。那所医学院历史悠久,前身便是早年美国医生赖曼和中国青年谢和平研究肺炎病菌、吴宪探讨蛋白质折叠的北平协和医院。
相比之下,杜德娜和张锋等西方科学家在会议发言和回答记者追问时表达自己的震惊和忧虑,语气明显较为温和。
会场之外,贺建奎已经成为众矢之的。代表各个组织、机构或个人及团体的声明和公开信此起彼伏。南方科技大学也发表声明宣称他们对贺建奎的所作所为毫不知情,那只是他停薪留职之后的个人行为。
当会议在星期三进入第二天的议程时,从世界各地蜂拥赶来的记者总数已高达400,足以与500名与会人员分庭抗礼。他们一起将香港大学新落成的大会堂挤得水泄不通。贺建奎按程序将在上午做报告,但主持会议的英国克里克研究所的洛弗儿-巴奇(Robin Lovell-Badge)却不知道这位演讲人身在何处,是否会露面。他在台上公事公办地介绍贺建奎,并特意像小学老师一样提醒听众应该保持礼貌,耐心听讲座。过后,一位亚洲面孔的人从幕后出现,认真地调试起麦克风。台下翘首以盼的众人过了几分钟才领悟那只是一名工作人员,集体发出一阵不自然的哄笑。
又等了一会,贺建奎终于出现在一个侧门内。在这个满堂西服领带的正式场合,他只穿一件敞着领口的条子衬衫,显得过于随便。他不慌不忙地走上讲台,从公文包里取出笔记本电脑投影出准备好的幻灯片,按部就班地开始讲解。然而,挤在台前新闻记者的照相机自从他出现时便响成一片,此刻也没有停息。台上的洛弗儿-巴奇和台下的巴尔的摩不约而同地站起训斥记者们的喧宾夺主,会场才恢复安静。
贺建奎礼节性地向听众道歉,解释其演讲内容的过早泄漏和引发的轩然大波并非自己本意。他随后的讲解平淡无奇,由回顾自己实验室从老鼠、猴子胚胎开始的基因编辑实验水到渠成地过渡到人类的胚胎,最后展示出生不久的双胞胎露露和娜娜经过人为编辑的CCR5基因图谱。
假如没有雷加拉多的意外插足,这也许会是贺建奎人生最为辉煌的瞬间。至少那应该是他和费雷尔想象和策划的场景。但在香港大学大会堂的此时此刻,听众的反应远为差强人意。面对台前著名科学家们的争先提问请求,稳重的洛弗儿-巴奇自己先问了两个不痛不痒的问题,帮助略显紧张的贺建奎稳定情绪。
但即使是随后越来越趋向尖锐的答问也没有出现戏剧性场面,只是在贺建奎不经意地透露两个双胞胎之外还有第三个接受基因编辑的婴儿即将问世时才引起听众一片惊叹。最后,洛弗儿-巴奇单刀直入地问道:你是否会为自己的孩子实施同样的实验?贺建奎毫不迟疑地回应,如果自己的孩子处于同样境地,他肯定会先在他们身上尝试。随后,他与洛弗儿-巴奇握手作别,独自走向进来时的那个边门,从大众视野中消失。
会场里只留下一些稀稀落落的掌声。
在为《CRISPR杂志》写就的那篇文章中,贺建奎和费雷尔为人类的基因编辑提出五项伦理准则。首当其冲的是这个新技术只能用于没有其它方法可以对付的严重遗传性疾病,免除孩子一辈子的病痛和精神负担。这个谨慎行事的原则当然早已是国际科学界主流共识,并非他们的首创。但也正由于他们已经具备这样的认识,贺建奎将CCR5作为人类基因编辑第一个目标的选择尤其让他的同行们摸不着头脑。
因为何大一的鸡尾酒疗法,艾滋病在21世纪不再让人望而生畏,正是一种有“其它方法可以对付的”疾病。参与贺建奎项目的志愿者都是丈夫携带HIV病毒但妻子与该病毒无缘的夫妇。他们通过体外受精怀孕。贺建奎团队在人工授精过程中采用已经是通用标准的“精子洗涤”(sperm washing)步骤,在注入卵子之前将精子与附属的精液完全分离。这个手法“洗去”来自父亲的精液细胞,可以有效地阻止父亲携带的任何病毒随精子进入卵子细胞。这样,露露和娜娜从父亲的精液中获得HIV病毒的机会微乎其微,也就不会是天生的艾滋病患者。于是,为露露和娜娜实施CCR5基因编辑是否必要成为贺建奎首先必须面对的质疑。
在会议开幕前的那次晚餐会上,杜德娜率先就此质问贺建奎。邱仁宗则在第二天会上将贺建奎的做法斥之为得不偿失的“大炮打小鸟”。同样,必要性也是贺建奎演讲之后的首要提问之一。他当场的简短答复似乎只是强调艾滋病在中国和东南亚的严重性,没能令人信服。但在那次晚餐中,贺建奎曾情绪激动地指出杜德娜不了解中国的国情。艾滋病虽然已经在西方被普遍接受,它在中国仍然被视作洪水猛兽。HIV病毒携带者不可避免地会被孤立、歧视,无法正常生活。贺建奎曾在河南的艾滋村里亲眼目睹艾滋病患者不得不忍痛将自己的健康孩子送给他人抚养。他们既唯恐自己不小心将病毒传染给孩子,也担心孩子会被自己病情连累。因此,即使以体外受精方式出生的孩子不会继承父亲的病毒,他们也需要对艾滋病的免疫才能摆脱被遗弃、欺凌的命运。这促使贺建奎相信CCR5基因编辑对艾滋病患者的健康后代并非小题大做,实属必不可少。
CCR5基因编辑的安全性也问题重重。虽然丘奇曾经将该基因的德尔塔32突变列为对人类有利无害的基因突变之一,这个判断还远非定论。固然,那些携带这个突变的欧洲人生活正常,没有表现出明显的健康缺陷。但在物竞天择适者生存的进化机制中很难想象一个有益无害的变异只存在于极少数人身上。艾滋病是人类在现代遭遇的新病魔,CCR5的德尔塔32突变不可能是因为这个病症而得到天择的适者。也许它早年曾具备生存优势,对某个只在欧洲肆虐的瘟疫(比如中世纪的“黑死病”4)发挥过积极作用。然而反过来,这个变异在亚洲和非洲人中完全绝迹,也不能不令人怀疑它在这些人口所在环境中其实属于被淘汰的不适者。正如让人痛苦万分的镰状细胞会对疟疾有防护能力,基因突变的利弊很难从表面上一目了然。也有证据表明CCR5的德尔塔32突变可能会加重西尼罗河病毒(West Nile virus)和流感病毒的风险。但无论如何,遗传学家对这个突变在亚洲人身上可能导致的作用或副作用几乎一无所知,贸然地人为制造该突变无异于让露露和娜娜等基因编辑婴儿终身沦为试验品。
在针对必要性和安全性的科学质疑之外,贺建奎的行为方式也饱受抨击。除了寥寥无几的个别人,全世界都是在雷加拉多发布突发新闻那一刻骤然得知中国有这么一个实验性项目,而且已经有了基因编辑婴儿的孕育和诞生。这样的轰动性效应与科学界的透明性背道而驰,招致西方和中国科学家一致的口诛笔伐。贺建奎辩解他从头至尾遵循规则,事先取得所在单位的伦理审查批准和参与项目志愿者的知情同意。南方科技大学等涉事机构只是在看到形势逆转之后才假托不知情,试图撇清关系。
的确,贺建奎获取志愿者知情同意签字的经过有全程录像记录,从中可以看到贺建奎为志愿者耐心、详细地解释基因编辑的目的和风险。华大基因创始人于军和外籍专家迪姆同时在场观摩。然而,向志愿者解释项目的角色通常应该由与项目无关的第三方专业人士承担,以避免项目主持人明显的主观偏向和对志愿者形成的心理压力或暗示。贺建奎亲自出马的做法因而不尽合适。不过也有志愿者事后声明没有被贺建奎误导。他们明白艾滋病已经有药物治疗手段。只是药可以治病,却对日常的歧视无能为力。如果说他们承受了压力,那压力并非来自贺建奎而只来自社会。他们不得不铤而走险,为自己孩子选择基因编辑。
最让杜德娜等基因专家们目瞪口呆的还是贺建奎在会议上和论文里展示的露露和娜娜被编辑后的基因图谱。两个双胞胎的CCR5基因序列不仅不同于正常或带有德尔塔32突变的CCR5基因,它们彼此之间也迥然相异。
为了获得艾滋病免疫功能,贺建奎的目标是用CRISPR-Cas9手段在露露和娜娜的CCR5基因序列的特定部位剪除32个连续的碱基对,使之形成德尔塔32突变。但他没能做到这一点。露露和娜娜各自的细胞里有着分别来自父母的两对染色体,因而都有两个CCR5基因。经过基因编辑后,娜娜的一个CCR5基因中只被剪除掉四个碱基对,另一个基因不仅没有缺失任何碱基对,还凭空多出了一个。而露露的一个CCR5基因被剪除了15个碱基对,另一个却完好如初。两人四个基因被编辑的结果可以说是七零八落杂乱无章,没有一个出现真正的德尔塔32突变。
贺建奎在演讲和论文中承认他的基因编辑未能收获预期的效果。但他辩解CCR5基因中实际出现的变异也可能产生与德尔塔32突变同样的效果,为露露和娜娜带来对艾滋病的免疫功能。这个说法倒也不完全是信口开河。
娜娜的情形可能比较乐观。她的两个CCR5基因均被修改。基因的编码是由三个连续的碱基构成一个密码子,每个密码子对应一种氨基酸。具备德尔塔32突变的CCR5基因缺失32个碱基对,那是10个密码子外加两个碱基对。它们生产的蛋白质肽链中在相应地缺失10个氨基酸分子后还会出现因为缺失两个碱基对所造成的移码突变,使得后面的氨基酸序列与正常CCR5蛋白质中的氨基酸序列大相径庭,会折叠出完全不同的形状而不再与HIV病毒分子匹配。娜娜的两个CCR5基因一个缺失四个碱基对,一个增加一个碱基对。这两个变异中的碱基对个数都不是三的倍数。它们虽然无法等同于缺失32个碱基对,却也会因为密码子序列被打破而造成显著的移码突变。由此可以推测,它们生产的蛋白质分子大概率上也会无法与HIV病毒匹配,赋予娜娜对艾滋病的免疫能力。
露露的状态却大为不同。她被剪辑的那个CCR5基因缺失15个碱基对,正好是五个密码子。这个基因没有发生移码突变,生产出的蛋白质与正常CCR5蛋白质基本相同,只是其肽链中缺失五个氨基酸分子。当然这样的蛋白质也可能折叠出不同的形状而不再与HIV病毒匹配,但其可能性比移码突变的效果会小很多。况且,露露的另一个CCR5基因没有被改动。她最多不过会像那些只从父母一方继承到德尔塔32突变的欧洲人同样对艾滋病不具备免疫力:那个正常的CCR5基因产生的蛋白质足以开门揖盗,协助HIV病毒的入侵。
更有甚者,贺建奎的结果还表明露露和娜娜其实都已经成为黄军就等人在前期实验中观察到的镶嵌体。因为胚胎细胞的持续分裂,CRISPR-Cas9只来得及在一部分细胞中完成基因编辑,另一部分细胞依然如故。镶嵌体在自然界普遍存在,本身并不构成生命威胁。但这样,即便CCR5基因的编辑效果十分理想,露露和娜娜身上都还会有相当部分的细胞没有经过剪辑,它们拥有的正常CCR5基因依旧会为HIV病毒提供恣意妄为的场所。
因此,无论贺建奎的初始动机和设计意向,这是一个彻底失败的实验。贺建奎和他在南方科技大学的实验室在基因编辑技术上都属于半路出家的后起之秀,不具备扎实的基础和实际经验。他们做出这样的结局几乎在所难免,甚至完全可以预期。然而他这个巨大挫折遗留下的并不是实验室里的一些废品,而是三个活生生的生命:露露、娜娜和另一位不知性别、连化名也未公开的基因编辑孩子。他们的细胞里将永远地混杂着不同形态的CCR5基因,其中包含几种在自然界从未出现过的突变。分子生物学家只能猜测这些人为突变可能的效应,一厢情愿地希冀它们多少能够抵御HIV病毒而不至于引发另外的副作用。没有人能够确切地预言那三个无辜孩子将会面对一个怎样的未来。
贺建奎演讲完毕悄然离去后,人类基因组编辑国际峰会似乎失去原有意义,在随后的第三天草草闭幕。就在那区区几天之间,人类基因组的编辑不再是对未来的幻想和谋划,成为所有人必须直面的现实。巴尔的摩和杜德娜等组委会成员齐聚主席台发表一份共同声明,表示对贺建奎的作为深感不安。他们呼吁查证贺建奎所称之真伪并追究责任。
其实,专家们那时已经相信露露和娜娜的确是真实的基因编辑婴儿。贺建奎发表的基因图谱中的编辑结果如此拙劣,断然不会是专门为骗局而假造之作。只是他们无法直接与贺建奎核实或对质。自从走出香港大学大会堂那扇边门,贺建奎仿佛人间蒸发。只有个别好友、记者和杂志编辑还能偶尔收到他的电子邮件。直到四个星期后,《纽约时报》记者陈艾希(Elsie Chen)追踪到深圳,在南方科技大学一栋公寓楼拍摄到贺建奎出现在高层阳台上的身影。种种迹象表明他在那里被监视居住,已经失去人生自由。
《自然》杂志在一个星期内决定拒绝贺建奎的论文。身处软禁中的贺建奎又将论文改投《美国医学会杂志》5,还是被拒绝。这篇他期望中具有划时代意义的论文终究没能正式发表,只由雷加拉多在《麻省理工科技评论》中摘要刊登。论文的第一和第二作者分别是贺建奎实验室成员覃金洲和张仁礼,而迪姆和贺建奎的名字则列在最后压阵。
不久,《CRISPR杂志》也撤回他们已经发表的贺建奎和费雷尔那篇基因编辑伦理文章。
半年后,布罗德研究所主任兰德在《自然》杂志发表意见书6,呼吁在全球暂停可遗传的基因组编辑研究。张锋、沙尔庞捷、伯格、邱仁宗等知名基因学家联署了这份意见。柯林斯和沃森也表示支持。但巴尔的摩和杜德娜没有随波逐流。即使在贺建奎的一意孤行之后,他们仍然坚持简单粗暴的叫停不是对付这一科学伦理难题的有效手段。对于像贺建奎一样的野心勃勃者,这种政策性的约束无济于事。它更可能迫使他们转入地下,结果适得其反。
丘奇也没有签署兰德的意见书。在众口一词谴责贺建奎的科学界,他可能是唯一对贺建奎表示同情的知名学者。相信CCR5的德尔塔32突变对人类有益无害的丘奇不排除贺建奎最终被历史认作爱德华兹那样先驱者的可能性——假如露露和娜娜长大为健康和正常的孩子。
学术界依然未能达成共识。但正如贺建奎自己一年多前在冷泉港会议上所警告:一次失败会导致整个前景可观领域的夭折。至少在他之后的短短几年里,还没有新的基因编辑婴儿诞生。
贺建奎的下落在一年后终于为大众所知。2019年12月30日,深圳市南山区人民法院以非法行医罪判处当堂认罪的贺建奎以三年徒刑,罚款人民币三百万元。7同时,覃金洲被判两年徒刑,罚款一百万;张仁礼被判一年半徒刑(缓刑两年),罚款50万元。中国并没有针对基因编辑的专门法规。
美国的斯坦福大学和莱斯大学分别就员工介入这一事件展开伦理调查。奎克和另外几位斯坦福教授没有被追责。他们当时曾尽力劝阻,没有直接协助过贺建奎。莱斯大学的迪姆则不然。他不仅是贺建奎论文作者之一,还曾出席项目的知情同意签字手续。迪姆选择在莱斯大学做出结论前辞职离开学术界。
尘埃落定之后,杜德娜在接受记者采访时表示科学界还亟需理清基因编辑的安全性和伦理问题:“对我来说,最大的问题不是这样的事情会不会再发生。我想答案是肯定的。问题只是什么时候发生,如何发生。”
(待续)
Babies Born
Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance
The CRISPR Journal
Black Death
Journal of the American Medical Association
Adopt a Moratorium on Heritable Genome Editing
2023年初,已经刑满出狱的贺建奎接受媒体访问,承认自己当年“做得太快了”。他声称仍然与露露、娜娜和另外一位基因编辑婴儿家庭保持着联系。三个孩子发育正常,过着平静、不受干扰的生活。时过境迁,他已经不再是新闻人物。