
“艾弗里-麦克劳德-麦卡蒂论文”在《实验医学杂志》上发表时,被围困长达872天的列宁格勒终于被苏联红军解放。随着纳粹德国在东线战场的败退,反法西斯同盟开始展开全面大反攻。
这篇论述肺炎球菌转化因子就是脱氧核糖核酸——DNA——分子的论文与“实验医学”并没有多大关系,但那是艾弗里和麦卡蒂所在的洛克菲勒医学研究所自行编辑的学术刊物,发行面很广。即使在战争年代,论文发表后还是引起生物化学界广泛注意。
哥伦比亚大学的生物化学家查戈夫(Erwin Chargaff)读到论文时顿觉耳目一新,虽然论文的内容与他的本职工作也毫无关联。查戈夫是在纳粹铁蹄下逃离欧洲的犹太人,1一直专注的是人体血液中的血栓。但那篇论文详尽回顾艾弗里和他的学生们如何提纯、鉴定转化因子,历经十多年终于得出DNA这么一个不起眼的分子可以促成肺炎球菌转变类型的最终结论,让查戈夫心服口服。他那时也已经从薛定谔远在都柏林所作的《生命是什么?》演讲中得知德尔布吕克关于生命奥秘蕴藏于分子之中的观点。艾弗里证明细菌的基因会因为一个分子的存在而改变,正好是一个印证。查戈夫当即决定放弃自己花费十来年光阴的血栓,投身这个新兴的分子生物学。自然而然,他希望弄清楚这个奇妙的DNA分子的内在构成。
还在第一次世界大战之前,洛克菲勒医学研究所的利文已经解析出那时还名为胸腺核酸的DNA成分:一条由磷酸作为主干的链条,上面“挂着”一个个脱氧核糖分子。核糖分子的另一端则连接着一个碱基分子,分别属于四种碱基——腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶——中的一种。利文看到酵母核酸中四种碱基总是各为四分之一,遂认为这四种碱基是按一定顺序逐个连接在磷酸链的脱氧核糖分子上,形成他的四核苷酸分子。
20多年后,利文的四核苷酸结构已经成为被广泛接受的共识。由四核苷酸分子不断重复而成的DNA分子正是薛定谔所谓的“周期性晶体”,因结构简单无法包含更多的信息。德尔布吕克因而认定DNA是一个“愚蠢的分子”。这样,艾弗里的实验结果固然轰动,其结论却没有让同行们信服。绝大多数生物化学家仍然认为蛋白质才会是生命信息携带者。蛋白质分子不仅比核酸分子大,其中还有不具固定排列顺序的20多种氨基酸。那是薛定谔憧憬的非周期性晶体。
新来乍到的查戈夫没有顺从这个既定思维。他决定运用最新出现的实验技术重新测量DNA分子中所含的碱基比例,结果非常惊讶。他测试了来自不同生物体内的各种DNA样品,没有一个是利文宣称的四种碱基各为四分之一的情形。尽管同一种生物的DNA中有着同样的碱基比例,不同种生物中的比例却大相径庭。腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶的相对比例在小牛胸腺中为30:20:20:30,在结核杆菌中却变为35:15:15:35。因为这些碱基的含量如此不一致,DNA不可能由四种碱基各具其一的四核苷酸排列而成。它并不是愚蠢的周期性晶体。
在细致测量很多种生物的DNA后,查戈夫注意到一个奇怪的规律:虽然每个物种有着自己的碱基相对比例,其中腺嘌呤和胸腺嘧啶总会以同样的比例出现。比如它们在小牛胸腺中都是30%,而在结核杆菌中都是35%。鸟嘌呤和胞嘧啶亦是如此。按照这些碱基英文名字的第一个字母,他将这个规律简约地以数学形式表达为:A = T;C = G。
但他找不出这个简单关系背后可能的缘由,甚至无法确定那是否只是机缘巧合。只是在他精心测量过的那么多不同DNA样品中,这个“巧合”总是毫无例外地出现,绝非偶然。查戈夫为此百思不得其解。
1943年4月,德尔布吕克和卢里亚一起来到中西部大城市圣路易斯。那里的华盛顿大学里有他们新结识的伙伴。赫尔希(Alfred Hershey)年龄正好介于他们俩之间。三个年轻人讨论了刚刚得知的查戈夫结果,也同样地不得要领。德尔布吕克仍然坚持DNA只是“愚蠢的分子”,他们还有更为重要的议题。在后来的回忆中,德尔布吕克把那次相聚称为“两位敌侨与一个与社会格格不入者2的会面”。赫尔希更具历史感,将之定位为“噬菌体组”3的第一届“全体会议”。当然,那时还没有什么“噬菌体组”的存在,也只有他们几个小青年在热衷着细菌和噬菌体。但他们已经看到一个广阔的前景。
两年后的1945年夏天,德尔布吕克在冷泉港实验室正式开坛讲课,传授噬菌体的实验技术。那时,纳粹德国已经战败,第二次世界大战进入尾声。以不同方式投入战争的美国科学家开始回归他们的老本行,正是德尔布吕克、卢里亚和赫尔希为他们的“噬菌体组”招兵买马的良机。
自19世纪末创办时起,冷泉港实验室便有着在炎热的暑期举办面向大学、中学教师的科学讲座传统。在卢里亚的提议下,德尔布吕克专门设计了一个噬菌体入门课程普及他们的自留地。但他的授课对象不是教师或业余爱好者,而是大学中的教授、博士后和研究生。德尔布吕克还特意安排资格考试,只接受能够熟练进行大数字乘除法运算的学生。他坚信生物学已经不再是卢瑟福讥讽的“集邮”,必须建立在精确定量分析的基础上。针对分子尺度的细菌和噬菌体遗传学尤其如是。
那年,剑桥出版的《生命是什么?》也开始在美国知识界流传开来。一时间,“德尔布吕克的图像”和那发表十年几乎无人问津的“三人论文”突然成为物理和生物学界的热点。德尔布吕克的知名度随之骤然猛增。他的课程和噬菌体研究也正逢其时,吸引广泛的注意和欢迎。在其后长达25年中,这个噬菌体课程成为冷泉港每年夏天的固定节目。从全国各地慕名而来的年轻人在这里重复德尔布吕克当年在加州理工学院地下室的经历,学习、掌握研究噬菌体的实验技巧,计数培养皿中的噬菌斑进行定量的数据分析。他们也热烈地讨论这个前沿的最新进展。这些学生大多来自生物学领域,像当年在哥廷根、慕尼黑和哥本哈根追求量子力学的青年物理学家一样满怀热情地试图抢先进入这个最新最热门的研究方向。另外一些更是直接来自物理专业的学生。他们是阅读《生命是什么?》后慕德尔布吕克之名来到这里。在那个量子力学已经瓜熟蒂落的年代,错过那班车的物理青年迫切希望能进入遗传领域,一举发现薛定谔预言的“新的物理”。
在这些如饥似渴青年才俊的簇拥中,向来以玻尔为楷模的德尔布吕克也在冷泉港有了自己的哥本哈根。以德尔布吕克为领袖、由他与卢里亚和赫尔希一起作为三巨头的“噬菌体组”也不断壮大,逐渐遍布全美国。细菌和噬菌体逐步取代摩尔根的果蝇成为遗传生物学新的明星。
细菌与噬菌体在小小培养皿中的你来我往也确实惊奇不断。
1946年,年仅21岁的研究生莱德伯格(Joshua Lederberg)在导师塔特姆的指导下发现细菌繁殖中一个奇妙之处。作为单细胞微生物,细菌的繁殖便是细胞的自主分裂。如果忽略偶然的随机突变,在细胞一分二、二分四的级数增长中出现的后代细胞与原来的细胞完全一致,有着相同的基因。莱德伯格在实验中却观察到有些细菌混合着两种不同细菌的特征,并非单一细胞分裂的产物。这在日常世界司空见惯。孟德尔的豌豆和摩尔根的果蝇或我们人类自身都是雄性的父亲与雌性的母亲通过授粉、受精的性生活交换遗传物质或信息,生育出不同于自身但兼具父母特征的下一代。莱德伯格的实验显示单细胞的细菌也有着这样的“性别”和“性生活”。比德尔、塔特姆和莱德伯格后来分享了1958年的诺贝尔生理学或医学奖4。
其后不久,赫尔希和德尔布吕克分别观察到病毒也有这样的“性”。根据德尔布吕克引以为傲的“彼此不相容原理”,不同种类的病毒无法在一个细胞中同时复制。但在后续实验里,赫尔希和德尔布吕克都看到分属两种不同噬菌体的病毒同时“进入”一个细菌的细胞时,细胞制造出的病毒后代可以兼具两种病毒的特性,如同两种病毒在细胞体内完成了授粉、受精似的有性生殖过程。这不仅与“彼此不相容原理”完全不相容,还彻底推翻德尔布吕克认定病毒作为“生命原子”的简单性。他不由得一厢情愿地期盼那只是少见的特例,不足为凭。毕竟,病毒只是纳米尺度的存在,不可能有自主的性行为。但即使在这微小的尺度上,生命的复杂性也栩栩如生。
赫尔希没有德尔布吕克式的思想负担。细菌和病毒的有性生殖清楚地表明这些微生物本身也含有染色体和基因。不同病毒的遗传并非“彼此不相容”,反而可以“互补”地“重组”(recombination)各自贡献的基因,就像摩尔根观察到的果蝇染色体中基因的交叉互换。尤其让他兴奋的是病毒的“性行为”恰恰意味着他们也可以像孟德尔和摩尔根那样进行不同种类病毒的杂交实验,然后根据噬菌斑大小、速度等表象性状辨别内在的基因变异。于是,赫尔希带着学生重复当年摩尔根和斯图尔特文在苍蝇屋中的步骤,为病毒逐个辨识基因在染色体上的位置。
更有甚者,病毒不仅有性行为,还可以起死回生。
穆勒用X射线照射果蝇时发现高剂量的射线会直接杀死果蝇或导致果蝇不育。用紫外线照射病毒也有同样的效果:被照射过的病毒依然能够噬食细胞,但细胞死亡时不再会释放出新的病毒。无法繁衍的病毒便与死无异。然而,德尔布吕克的一个学生意外地看到如此杀死后的病毒有时也能继续繁殖后代。卢里亚听说后做了更为细致的实验,发现病毒死而复活的窍门在于需要有两个以上的“死”病毒“进入”同一个细胞。被这样多重侵犯的细胞裂解时往往又会迸发出成百个鲜活的新病毒。
卢里亚认为这有一个十分简单的解释。按照德尔布吕克早年的设想,紫外线照射只能损伤病毒体内某个局部的基因。因为基因被破坏,病毒失去了繁殖能力。但在两个以上如此“残缺”的病毒出现在同一个细胞里时,它们各自基因被破坏的部位不同,还可以彼此取长补短,如传说中瞎眼人背起瘸腿人行走般地凑出一个完整的基因继续繁殖大业。
伴随着薛定谔的推崇和噬菌体领域不断的突破,德尔布吕克的声望步步高升。他不再安心于在范德比尔特大学教授物理、“业余”研究生物的职业安排。更为优越的机会也开始在他眼前出现。
德尔布吕克对薛定谔的演讲既非常意外也觉得颇为滑稽。他没想到这位物理大师会阅读自己当年那篇“挺傻”5的论文。十多年后,论文中那些被薛定谔引述的计算已经被证明不符合实际,只是论文所阐述的基本思想依然如故。生命的奥秘在原子、分子层面,可以用物理手段探测,以物理规律理解的观念已经在“一个基因一个酶”和细菌与噬菌体的实验中不断得到验证。当薛定谔以哲人兼诗人的语言普及这一思想时,他对那些更新的进展一无所知。
在美国作为敌侨的德尔布吕克没有资格参与军事科技。他不知道很多物理、化学同行就在范德比尔特大学不远的橡树岭忙于分离制造原子弹所需的核燃料。虽然同情犹太人、反对纳粹政治,德尔布吕克也没有像其他德国流亡科学家一样期盼祖国的战败,让宠爱他的导师泡利百思不得其解。对德尔布吕克来说,这个世界大战期间阴错阳差地成为他个的静好岁月。除了必须承担物理教学任务,他可以心无旁骛地与同样是敌侨的卢里亚一起埋头研究噬菌体。
直到欧洲战事结束,德尔布吕克才得知亲人在战争中的命运。他寡居的母亲已经去世,没能再见到她这个最小的宝贝。二哥6和一个姐姐、姐夫曾在战争后期涉嫌参与谋杀希特勒。姐夫和姐夫的弟弟被处死刑,二哥在战争结束的混乱中越狱却最终死于苏联的战俘营。四个姐姐都幸免于难,在一片废墟中难民般地苟活着。
当年的合作伙伴,在战争伊始听从瓦维洛夫警告滞留德国的梯莫菲也夫也蒙受重创。他的儿子在德国被纳粹判处死刑。在苏联的两个弟弟在肃反中被捕,其中之一也被处死。柏林陷落时,梯莫菲也夫没有逃向西方,不再顾及瓦维洛夫的警告等待苏联红军的解放。他等到的还是斯大林和李森科的苏联。回国后,梯莫菲也夫身陷“古拉格”(gulag)劳改营。
当德尔布吕克在1946年收到英国曼切斯特大学寄来的聘请书时格外兴奋。那是卢瑟福发现原子核、玻尔提出原子模型从而开创量子物理的“圣地”。他也能借机返回欧洲,就近照顾深受战争摧残的家族、朋友和祖国。然而,一切准备就绪后,他又收到来自加州理工学院的邀请函。
1945年底,已经退休三年但依然在实验室上班的摩尔根去世,终年79岁。密立根也于半年前正式退休。7在第二次世界大战终于结束的新时代,加州理工学院也陆续告别海尔、诺伊斯、摩尔根和密立根四巨头,开始新的纪元。在新一代领头人中,已经掌管化学部的鲍林尤其举足轻重。
相对于蓬勃发展的物理部和化学部,摩尔根执掌的生物部在学院中一直逊色很多。与他的果蝇一样,摩尔根在学术晚年时早已风光不再。因为与斯图尔特文不和,新生代的杜布赞斯基在1940年离开,回到哥伦比亚大学高就。当不擅长行政管理的斯图尔特文继承摩尔根的主任位置后,生物部更是裹足不前。
鲍林不满足这个状态。他已经在洛克菲勒基金会的督促下将化学部的科研重心转向“人的科学”,自己也确信那是现代化学的未来。因此,他需要一个能与时俱进、同心协力的生物部共襄盛举。经过一番努力,鲍林说服斯图尔特文让贤,从斯坦福大学聘请来风华正茂的比德尔担任生物部主任。发现“一个基因一个酶”的比德尔与鲍林年龄相当,都出生于世纪之初,正值不惑之年。
曾经在苍蝇屋中进修的比德尔凯旋而归。他上任后第一个决定便是聘请他和鲍林的老相识德尔布吕克担任生物学教授。曾在康奈尔大学读取农学博士学位的比德尔热情邀约物理学博士德尔布吕克加盟,与化学博士鲍林携手从三个不同的背景和视角出发,在加州理工学院建立新颖的分子生物学。
那也是德尔布吕克的梦想成真。舍弃曼切斯特之后,他特意致信自己的偶像玻尔表达喜悦的心情。德尔布吕克在信中预测加州理工学院的生物学即将进入正如1910年代曼切斯特物理学的激动人心时刻。而他自己也终于彻底完成从物理学家到生物学家的“蜕变”8。
更多的物理学家也在关注着生物学本身正在发生的蜕变。在得知加州理工学院聘请的几个星期前,德尔布吕克和比德尔曾受邀在一个学术会议上先后发表主题报告。那个会议的组织者是大名鼎鼎的物理学家伽莫夫(George Gamow),参加者包括从玻尔到伦敦的一流著名物理学家。会议的主题是“生命物体的物理学”9,与玻尔当年的“光与生命”遥相呼应。
伽莫夫出生于俄罗斯(现乌克兰)黑海的港湾都市敖德萨,也是德尔布吕克的老朋友。当年德尔布吕克在哥廷根初次接触量子物理时,比他只大两岁的伽莫夫已经在那里用量子理论解释原子核衰变,成为年轻一代中的新星。10当德尔布吕克第一次来到哥本哈根时,又是伽莫夫将他纳为室友,多方照应。德尔布吕克也因而不得不忍受伽莫夫整天整夜缠着他交流物理思想的骚扰。在玻尔研究所,伽莫夫开创学生们自排戏剧向导师致敬的传统,于是才有了德尔布吕克1932编排的哥本哈根版《浮士德》。那年,伽莫夫回苏联后被政府禁止出国,只好由好友代为主持11。
历经磨难的伽莫夫后来在玻尔等人帮助下离开苏联,辗转成为美国乔治华盛顿大学的教授。作为敌侨,他虽然身为原子核专家却没能参加美国的原子弹项目。战争期间同样逍遥的伽莫夫带着学生创立后来被称为“大爆炸”(big bang)的宇宙模型。12但在1946年,他也在研究过物理世界中尺度最小的原子核和尺度最大的宇宙之后将目光投向细胞、噬菌体和分子尺度上“生命物体的物理学”。他组织的那场学术会议除了物理学家还有生物学家斯坦利和满世界逃难后最终回到美国的穆勒。曾经总结量子力学的数学理论的杰出数学家冯·诺伊曼(John von Neumann)也满怀兴趣地前来参加。伽莫夫相信,只有召集物理学家和生物学家共同合作,才能攻克生命的奥秘。
那次会议上的物理学家西拉德(Leo Szilard)更进一步。他紧接着又出现在冷泉港的噬菌体课堂上。虽然年届50高龄,他坐在年轻同学中间认真的聆听德尔布吕克的讲解,一丝不苟地清洗试管、培养皿,调制化学试剂,点数噬菌斑。他要寻觅的不是小辈物理学家梦寐以求的新物理定律。而他自己从物理学家到生物学家的蜕变也有着与德尔布吕克截然不同的原因。
西拉德出生于上个世纪末的匈牙利,是当时被公认的几位异常神童之一。还在第二次世界大战爆发前夕,物理学家发现原子核在中子轰击下会分离成两半。他们沿用生物学中的细胞分裂为之命名为原子核“裂变”(fission)。西拉德率先意识到裂变中新产生的中子会继续轰击其它的原子核,造成持续的“链式反应”(chain reaction)。这个过程与噬菌体袭击细菌的同时产生更多的病毒,从而能够彻底消灭所有细菌如出一辙,但原子核裂变的链式反应能够释放出无与伦比的能量。
面对纳粹德国的威胁,西拉德说服爱因斯坦致信美国总统,提请政府关注这个潜在的威力。他后来又协助费米在反应堆中成功实现原子核裂变的链式反应,为建造原子弹立下汗马功劳。13但西拉德收获的却不是成功的喜悦而是良心的谴责。他无法面对原子弹爆炸的生灵涂炭。14战争结束后,西拉德选择彻底放弃物理学,在长满细菌和噬菌体的培养皿中寻找可供逃避的世外桃源。
在大战终结百废待兴的日子里,物理学家、化学家和生物学家正在不约而同地集结着。在一个多世纪分门别类的各显神通之后,他们终于殊途同归,一起来到可能破解生命秘密的路口:分子生物学。
(待续)
查戈夫的出生地在第二次世界大战后被划归乌克兰,临近罗马尼亚边界。
social misfit
The Phage Group
比较有意思的是,比德尔和塔特姆因为“一个基因一个酶”得奖,两人分享奖金的一半。莱德伯格虽然是塔特姆的学生,却自己独得另一半奖金。那年他年仅33岁。
silly
德尔布吕克的大哥早已在第一次世界大战中丧生。
因为曾是优生学的积极支持者,密立根近年也遭到“政治正确”的清算。加州理工学院以他命名的图书馆、教授席位相继被改名。
metamorphosis
Physics of Living Matter
伽莫夫的经历详见《宇宙膨胀背后的故事(十三):宇宙万物始于“伊伦”》。
在实施原子弹攻击之前,西拉德曾联合其他物理学家建议邀请日本和其他各国政要现场观摩原子弹爆炸,以威慑效果避免实际的大规模伤亡。他们的建议没有得到军方的采纳。
哈;这么多名宿努力,结果核酸结构是两个年轻无名氏发现。