生命编码背后的故事（廿四）
德尔布吕克第一次听到埃里斯讲解噬菌体的生命周期时不禁脱口而出：“我一个字都不相信”1。
埃里斯于是成为听到德尔布吕克这句口头禅的第一人。在那之后几十年科研生涯中。德尔布吕克每听到新奇的发现或进展时总会习惯性地回怼这么一句，以怀疑的态度刺激对方作出更有说服力的解释。那也是他从导师泡利继承而来的刻薄。
那次让德尔布吕克难以置信的是病毒的繁殖竟会如此地既简单又神奇。一个病毒进入一个细胞约半小时后，成百个同样的病毒即从细胞中破壁而出。这中间没有繁复的求偶、受精，似乎也无需精心孕育。作为极其微小的生命“原子”，病毒如何自我复制？它们是像同样没有性生活的细胞一样自我分裂吗？这在物理学出身的德尔布吕克看来实在不可思议。以他习惯简化的眼光，细胞在这里是一个无法直接观察的“黑箱”（blackbox）：一个病毒进去，100来个后代病毒随后出来。通过改变温度、密度等环境条件可以观测这个输入输出关系的变化，从中分析病毒繁衍的规律。最让他兴奋的是，这样的实验只需区区几个小时就能完成。他完全可以在自己短暂的留学期间取得成果。
果然，德尔布吕克和埃里斯不到一年后即发表论文。通过系统的实验，他们已经获得大量病毒繁殖率的数据。不过埃里斯的资助方也终于发现他的不务正业，明令他回到研究癌症的正途。好在德尔布吕克已经完全掌握这个不复杂的实验，但他自己的洛克菲勒基金会资助也很快要到期了。
第二次世界大战已经打响，德尔布吕克陷入有国难回的困境。他原以为很容易破解的病毒繁衍问题也还远远没有眉目。摩尔根已经对这个别具一格的理论物理学生另眼相看，却苦于没有挽留他的资金。得知南部的范德比尔特大学在寻找一位物理教师时，洛克菲勒基金会再度慷慨解囊，安排德尔布吕克去那里以一半的时间教授物理课程，另一半时间可以自己从事生物实验。于是，虽然已投身生物，物理依然是他的谋生之道。
在德尔布吕克从物理走向生物时，比他小六岁的意大利青年卢里亚（Salvador Luria）从医学院毕业后正准备转向物理。他对那时在医学中应用广泛的辐射现象发生兴趣，加入著名物理学家费米（Enrico Fermi）在罗马的实验室深造。因为他的医学背景，同组一位物理学家让他研究一下德尔布吕克的“三人论文”。卢里亚读后对德尔布吕克用物理方法解释生命现象的做法大为倾服。碰巧，他随后又在与一位生物教授的闲谈中获知细菌和噬菌体之间的纠纷，开始用在费米的实验室中学会的物理思维琢磨这个有意思的问题。当他得知德尔布吕克已经在加州理工学院进行噬菌体研究时不禁喜出望外，立即着手申请去美国留学，意欲投奔这位素昧平生却不谋而合的大哥。
他的出国申请在意大利进入法西斯统治中夭折。费米借着领取1938年诺贝尔物理学奖的机会出走美国，实验室成员随之作鸟兽散。身为犹太人的卢里亚奔向法国，继而在德国军队进城之际骑一辆自行车逃出巴黎。他幸运地在法国南部的马赛办妥去美国及过境西班牙和葡萄牙的签证，最后在里斯本搭上最后一班船来到纽约。已经在哥伦比亚大学落脚的费米帮助卢里亚获取洛克菲勒基金会的资助，也在哥伦比亚大学医学院安顿下来。卢里亚立即与在范德比尔特大学的德尔布吕克取得联系。两个年轻人1940年底一见面就钻进卢里亚的实验室展开连续48小时的实验和讨论，开启他们针对噬菌体的亲密合作。
因为“分居”不同学校，他们约定每年暑假一起到长岛的冷泉港实验室共同实验。那里曾经喧嚣一时的“优生记录中心”已经关闭。环境优越的实验室恢复原来的科普和科研初衷，正是他们一边避暑一边合作的好地方。当德尔布吕克在1941年的夏天短暂抽身去结婚度蜜月时，他的新婚妻子也能体会到丈夫的蠢蠢欲动：“他迫不及待要赶回冷泉港”。
1941年12月初，日本轰炸珍珠港后美国相继向日本、德国和意大利宣战。德尔布吕克和卢里亚都成了敌国侨民。已经搬家到南方的德尔布吕克逃过加州很多德国、日本侨民被关进集中营（internment camp）的命运。卢里亚还得到美国政府的安全许可，可以自由携带病毒样品出入敏感的实验室。那里有他需要的最新式工具：电子显微镜。
显微镜在生物学历史上不可或缺。虎克首先用它认识细胞，列文虎克发现微生物，布朗找出细胞核，弗莱明看到染色体……摩尔根和他苍蝇屋的小伙伴们也是用显微镜辨别出果蝇的各种变异。虽然20世纪初的显微镜与虎克和列文虎克当年的简陋设备有着天壤之别，但光学显微镜依然有着不可克服的物理障碍：不可能分辨比可见光波长更为细微的结构。可见光的波长大致与细胞核、染色体大小相当。那便是直接观察生命现象的极限。因此，无论现代的显微镜如何精致、强大，还没有人能看到病毒。
1925年4月，美国物理学家戴维森（Clinton Davisson）因为一次实验室事故意外地观测到电子束的衍射行为，证实电子也是一种波动。那其实已经是量子力学的理论基础：电子与光子一样，都具备波粒二象性。描述电子运动的薛定谔方程正是一个波动方程。戴维森和他的助手革末（Lester Germer）不仅为这个假设提供切实的实验证明，还打开利用电子束进行光学式测量的新领域。戴维森后来因此获得1937年诺贝尔物理学奖2。
电子束的波长取决于其运动速度，比可见光波长小几万倍。使用电子束代替日常的光线制作显微镜，其分辨率即可高于光学显微镜几万倍。德国物理学家鲁斯卡（Ernst Ruska）在1930年代初率先研制出可以像透镜一样聚焦电子束的磁场线圈，使得电子显微镜成为现实。他与身为生物学家的弟弟合作拍摄出第一张病毒照片，只是他们的成就随着战争的爆发被埋没。迟至1986年，鲁斯卡才在79岁高龄时获颁诺贝尔物理学奖。那时他弟弟早已去世。鲁斯卡自己也在不到两年后辞世。
加拿大和美国也在1930年代末有了自己的电子显微镜。为了推广应用，研制显微镜的公司开放自己的实验室为政府和科学界提供无偿服务。当年轻雇员安德森（Thomas Anderson）向生物学界征集可观察的样本时，卢里亚立刻拿出他的噬菌体。他们在1941年3月发表令人震惊的照片。
在安德森那个有着两万五千倍分辨率的电子显微镜下，病毒终于显出真面目。它们长得像常见的蝌蚪，或者列文虎克最早用光学显微镜看到的精子：圆圆的脑袋拖着细长的尾巴。只是那“大”脑袋的直径也不过几十纳米，尾巴更是微乎其微。那是有机大分子的尺度，而病毒正是那个尺度上的生命现象：德尔布吕克心目中的“生命原子”。
卢里亚和安德森更进一步拍摄出噬菌体繁殖过程的序列照片，可以清楚地看到病毒与细菌相遇后依附在其细胞外壁上。大约半小时之后，细胞发生裂解，成百个新病毒从中涌现。这个细菌和病毒学家早已猜测的过程第一次活生生地展现在人们眼前。但他们也看到一个极为出乎预料的惊奇：在这整个过程中，初始的那个病毒自始至终都依附在细胞外壁没有动静。它既没有分裂，也从来没有进入过细胞的体内。病毒似乎并非“自我”复制。它们以某种方式劫持细菌的细胞，胁迫它凭空“制造”出自己的后代。
德尔布吕克终于清醒地认识到病毒繁殖的复杂性远远超过他的初始想象。
在用电子显微镜直接观察病毒的同时，德尔布吕克和卢里亚的培养皿中也不断地涌现新的进展。他们看到不同的噬菌体侵蚀细菌时，一个细胞只能“制造”出其中一种病毒的后代，无法同时生产两种或更多的病毒。仿造量子力学中的“泡利不相容原理”（Pauli exclusion principle），德尔布吕克将这种病毒的“干涉”现象命名为“彼此不相容原理”（mutual exclusion principle）。
更为神奇的是当一个培养皿中的细菌被病毒噬食殆尽而变得完全透明之后，有些培养皿中的细菌会死而复活，重新繁衍成厚厚的“草坪”。他们意识到那是培养皿中有个别细菌能够抗拒病毒，在那场浩劫中幸存后又再度繁殖。显然，这个针对病毒的免疫性也能在细菌的繁衍——细胞分裂——中代代相传，养育出新的一个在充满病毒的培养皿中具备生存优势的细菌群体，或“菌落”(colony)。这个免疫性因而是细菌的一个遗传因素。
孟德尔种植豌豆时用花的颜色、茎的高矮等外表性状跟踪遗传因子的作用。摩尔根则是在显微镜下观察果蝇的眼睛颜色、翅膀长短等特征辨识突变的发生。生物体外在的“表现型”对应内在“基因型”的功能。然而，由于果蝇自身的复杂性，其外在性状并不能与染色体上辨识出的基因直接对应。德尔布吕克选择的噬菌体固然简单直接，却也有着与豌豆、果蝇相反的困难：无法直接观察，以外表特征辨识基因的传承和突变。即使是普通光学显微镜下可见的细菌，也没有明显的外在性状可用作遗传研究。孟德尔和摩尔根都得心应手的用不同性状品种杂交的手段更是没有丝毫用武之地。他们只能另辟蹊径。因此，对于量子物理出身的德尔布吕克来说，细菌针对病毒的免疫功能是一个不可多得的遗传“可观测量”（observable）。
无独有偶，在摩尔根的苍蝇屋中摸爬滚打过的年轻人中不只有德尔布吕克放弃驾轻就熟的果蝇。在他之前，比他大三岁的比德尔（George Beadle）博士毕业后曾在加州理工学院的苍蝇屋中进修五年。他随后也意识到果蝇作为研究对象的先天缺陷，寻找更简单的生物体进行遗传研究。被他选中的是日常司空见惯的细菌：面包上生长的霉菌（mold）3。
比德尔在斯坦福大学与另一位年轻人塔特姆（Edward Tatum）合作，仿照穆勒用X射线照射霉菌。因为无法直接看出霉菌的性状变化，他们观察的是霉菌的生长状况。一些霉菌被照射后即停止生长，显示发生了某种突变。在仔细的生物化学分析后，他们发现那些霉菌缺少某一种酶而无法降解生长必需的营养物。一旦添加缺少的酶，霉菌又会鲜活如初。被照射后的霉菌体内欠缺的酶各有不同。根据德尔布吕克在“三人论文”中的估算，X射线只能改写霉菌体内的一个基因。比德尔和塔特姆因此得出结论：基因与酶——蛋白质——息息相关。一个基因决定着一种酶的存在。他们把这个关联简洁地称作“一个基因一个酶假说”（one gene-one enzyme hypothesis）。
德尔布吕克不需要动用X射线，他那些细菌抵抗病毒的能力是自然发生的。只是他因而也就无法确定那是来自基因的突变还是在病毒环境中锤炼而获得的后天能力。在没有外在性状可供观察的情况下，他和卢里亚只能反复实验，试图在大肠杆菌被病毒残害后梅开二度的过程中寻找规律。还在他们因不得要领而烦躁时，卢里亚得到意外的喜讯。中西部的印第安纳大学寄来聘书，他终于有了稳定的学术职位。
搬家到印第安纳的卢里亚依然还在琢磨他们的实验。在一次教师周末聚会上，他看着几个新同事在机器上玩赌博游戏，偶尔会“中彩”而兴高采烈。卢里亚突然有所领悟。如果细菌的免疫性是在有病毒存在的环境中获得，那么添加病毒之前的培养皿中所有病毒都不会具备这个能力。这时加入病毒，每个培养皿中病毒噬食细菌以及免疫细菌的出现会在统计意义上表现一致。反之，如果免疫性是细菌先天的自发变异，培养皿中即使没有病毒也会有少量具免疫力的细菌存在。它们在加入病毒之前就会一直在繁衍自己的后代。因为自发变异是随机发生，各个培养皿中免疫细菌的数量会彼此相差很大，呈现一定的几率分布。病毒进入这些培养皿时如同在机器上赌博的大学教授，是否“中彩”会在噬食的进度和细菌的复活速度上表现出相应的几率分布。
德尔布吕克收到卢里亚从印第安纳的来信后大为赞许，立即发挥理论物理学家的特长推演出这两种情形的数学模型。卢里亚则精心实验。1943年，他们合作的论文正式发表，证明大肠杆菌对噬菌体的免疫源于自发的基因突变。继孟德尔在植物中发现遗传规律、摩尔根在动物中证实并扩展之后，德尔布吕克和卢里亚揭示微生物也服从同样的遗传规律。他们也再次证明达尔文基于随机变异、自然选择的进化论。在微生物世界中也不再有拉马克获得性遗传的栖身之地。由此，细菌遗传学诞生了。
卢里亚兴奋莫名，埋头寻找更多的细菌突变。德尔布吕克却还是若有所失。细菌的遗传学固然意义重大，却与他研究“生命原子”的初衷——病毒如何繁衍——毫无关系。电子显微镜下的照片更加深他的疑惑：自身没有进入细胞的病毒如何在细胞中产生出数以百计的后代？
在穿梭来往冷泉港途中，德尔布吕克经常会去拜访纽约的洛克菲勒医学研究所。那里的第一位生物化学家、71岁的利文在1940年9月8日去世。利文退休后依然坚守岗位，在实验室里度过人生最后一天。艾弗里也已经接近退休年龄。他终于摆脱困扰多年的病魔，回到自己忽视已久的实验室。道森、谢和平和阿洛韦均人去楼空。他们曾经在没有导师指导甚至允许的条件下逐步推进格里菲斯的肺炎球菌转型实验，确定将无害的粗糙球菌转变为剧毒光滑球菌的“只是”一种化合物，不涉及生命过程。但这种能够改写细菌基因的化合物——阿洛韦命名的“转化因子”——究竟是什么，那几个小青年却没能找出答案。
艾弗里突然兴趣大增，希望在自己退休前解开这个谜。从加拿大新来的年轻人麦克劳德（Colin MacLeod）和老教授一起花了好几年功夫，只确定这个转化因子中有磷酸和脱氧核糖成分。麦克劳德在1941年得到纽约大学的聘请后另谋高就，更年轻的麦卡蒂（Maclyn McCarty）前来接班。那时，研究所已经像第一次世界大战期间一样全面转向与毒气、战场救治有关的战争实用研究。艾弗里的实验室却没有受影响，只是麦卡蒂穿上了正式的海军军服。因为实验室主任的坚持，他在从军之后坚守这个重要岗位为国效力。在1942年新年时，麦卡蒂终于获得纯度高达99.9%的转化因子，不再有蛋白质混杂其间。面对这个洁白的细长纤维状晶体，他和艾弗里依然摸不着头脑。
其实，艾弗里、麦克劳德和麦卡蒂在那些年的实验中已经有过各种能够辨识这个化合物的提示，包括曾经观察到的磷酸和脱氧核糖成分。但他们年复一年埋头苦干，屡屡失之交臂。直到有人注意到他们提纯出的白色纤维与研究所里另一实验室制备的样品看起来别无二致。
米尔斯基在与鲍林完成蛋白质折叠的论文后已经回到研究所，在顶楼上有着自己的实验室。他在研究肌肉中的蛋白质时追随霍普-塞勒、米歇尔、科赛尔直至研究所前辈利文的步骤分离出核素以及其中的胸腺核酸。因为利文已经认定胸腺核酸是脱氧核糖与四种碱基组成的四核苷酸，米尔斯基也认为他分离出的晶体是绵延的四核苷酸长链，没有多大意义。不过，它也是洁白的纤维状晶体。
1942年3月底，麦卡蒂经过几个星期的反复检验得出结论。米尔斯基提供的样品和他们的转化因子是同类化学物。那时，米歇尔分离出的核酸已经有了70年的历史，一直都被公认为百无一用。在艾弗里的实验室里，它终于被发现可以改变细菌中的基因。
面对这一重大发现，艾弗里不敢轻易造次。即使研究所里的大名人诺斯罗普和斯坦利极力催他尽快发表，他还是督促麦克劳德和麦卡蒂继续没完没了地验证。但在1943年5月，艾弗里给他在范德比尔特大学也是微生物学家的弟弟写了一封长信，详细叙述这个新发现。他在信中兴奋地表达自己的惊异：核酸这个长期被所有人忽视的分子在细胞中举足轻重，可以导致能遗传给后代的变化，似乎像是一种病毒。但艾弗里猜测它也许本身就是基因，或至少带有足够的基因信息，在进入无害的粗糙球菌后取代其原有的基因将其“转型”为剧毒的光滑球菌。
他弟弟收到信时正好在校园里遇到德尔布吕克，当即与他分享这封长达17页的来信。德尔布吕克却没有对艾弗里的喜悦和激动产生共鸣。与生物学界主流一致，德尔布吕克相信核酸就是利文描述的四核苷酸。在他眼中，那是一个“愚蠢的分子”4，不可能是蕴含着丰富多彩生命信息的基因。
1944年2月1日，麦卡蒂得出结论整整两年后，他们的论文才终于现身《实验医学杂志》5。艾弗里坚持论文的作者顺序以姓氏字母排列，自己正好成为第一作者。在这篇正式发表的“艾弗里-麦克劳德-麦卡蒂论文”中，艾弗里没有像他给弟弟的私信中那么直截了当。他们只是专业性地总结道：论文中的证据支持这样一个信念：脱氧核糖型的核酸是肺炎球菌转化因子的基本成分。
在肺炎球菌中发现胸腺核酸的事实也表明这种核酸并不只在动物细胞中存在。相应地，过去以为只在植物和微生物中存在的酵母核酸也在动物细胞中被发现。生物化学界不得不正本清源，将这两种不同的核酸改为以它们自身的化学成分命名。于是，有着脱氧核糖的胸腺核酸和有着普通核糖的酵母核酸分别被改称为“脱氧核糖核酸”（deoxyribonucleic acid）和“核糖核酸”（ribonucleic acid）。
无论在哪个语言里，这两个专业名词都冗长拗口。它们很快被各自的简写替代：DNA、RNA。即使在极少使用英文缩写的中文里亦不例外。
（待续）
I don't believe a word of it.
学名 Neurospora crassa
a stupid molecule
Journal of Experimental Medicine