生命编码背后的故事（圆三）
2020年1月12日，张永振擅自发布病毒数据的一天后，他在上海的实验室被关闭整顿。武汉的医生李文亮更为不幸。他在1月10日感染病毒，因为病情恶化在23日被转入重症监护室抢救。
同一天，武汉实施封城。市区一千多万人口被禁止外出，严格居家隔离以阻遏病毒的继续传播。这个曾被李文亮称作萨斯的新疫情显然比20年前那场瘟疫更为严重得多。正如传染病专家所担心，病毒那时早已逸出武汉。美国西北部的西雅图市附近在1月20日发现病例，表明病毒已经逾越太平洋。一个月后，欧洲的意大利成为中国以外的疫情新热点。
在美国，疫苗研究中心的演习也在有条不紊地推进着。2月4日，格雷厄姆的博士后科贝特（Kizzmekia Corbett）收到来自莫德纳公司的第一批样品。那正是格雷厄姆、麦克莱伦、王年爽和瓦普等人根据张永振公开的病毒生命编码设计的“修改过的RNA”疫苗。在那之前，科贝特已经在“体外”的细胞试验中验证该疫苗能够激发针对新病毒的抗体。收到样品后，她立即带着几位学生为老鼠注射，开始“体内”的动物试验。两个星期后，他们欣喜地在老鼠的血液中检测到大量的有效抗体。
他们设计的新疫苗完美通过第一个考验。2月20日，莫德纳向美国食品药品监督管理局提交开始人体试验的申请。
李文亮不可能知道这个进展。他于2月7日离世，年仅33岁。他也是死于疫情的第一位医护人员。
随着疫情开始在世界各地蔓延，美国总统川普（Donald Trump）在3月2日召集医药界领军人物商议形势和对策。众多大公司总裁或高级官员一个接一个地泛泛介绍自己公司的专长。只有名不见经传的莫德纳总裁班塞尔报告他们已经拥有即将开始人体试验的疫苗，有望在一年之内投入使用。这一发言语惊四座，即刻赢得总统的嘉许。在满屋子人面面相觑之时，身为国家过敏和传染病研究所主任的福奇赶紧谨慎地补救，向川普解释疫苗最快也还需要一年到一年半的时间。那也将是历史上前所未有的疫苗研制速度。
第二天，川普在国立卫生研究院主任柯林斯的陪同下特意来到疫苗研究中心参观，听取福奇和格雷厄姆的汇报和讲解。
格雷厄姆明白，他们已经不是在演习。
世界卫生组织迟至3月11日才亡羊补牢般宣布从武汉开始的新疫情属于“全球大流行”。病毒那时已经扩散至114个国家和地区，计有100多万人被感染，4000余人死亡。1这些数字远远超越多年前的萨斯和中东呼吸综合症等的地方性“流行”（epidemic）。按照出现年份，这个新疾病被命名为“2019冠状病毒病”2。致病的病毒则叫做“新型萨斯冠状病毒”（SARS-CoV-2），即“新冠病毒”3。
虽然不乏先例，“全球大流行”瘟疫在人类历史上相当罕见。世界卫生组织上一次还是在1980年代的艾滋病大流行中做过同样界定。通过呼吸道传播的新冠病毒显然不同于需要体液接触传染的艾滋病毒。与之更为接近的是整整一个世纪前惨绝人寰的“西班牙流感”。那次瘟疫的死亡数字高达几千万。世界卫生组织的公告无疑敲响历史性的警钟。
一天后，美国进入紧急状态。堪称全球第一大都市的纽约首当其冲，成为美国疫情最严重的灾区。在其后的一个月间，疫情在美国大陆急速传播。各个城市、社区相继颁布不同程度的限制出行政策。大型集会、娱乐和体育项目被悉数取消。商场里口罩、厕纸等生活用品被抢购一空。学校、公园和公司等公共场所也纷纷关闭。人们只能借助互联网在家远程上班、上学和交流。这是一个几星期前尚且无法想象的灾难性场面。
危机当头，生物学家纷纷主动担当起社会责任。杜德娜果断停止学术研究，动员组织伯克利的科研人员利用各自专长协助抵抗疫情。他们依据张永振公布的数据设计出检测病毒的PCR测验，将实验室转变为临时性的病毒检测中心。伯克利当然不是特例。美国各地大学的生物化学实验室那时也都同样地投入病情检测行列，填补在疫情面前措手不及的国家所急需。麻省理工学院的张锋也亲自设计出能测试新冠病毒抗体的简易工具。
分子生物学研究在那个特殊时期面目一新。世界各地的科学家不再担忧各自的优先权和潜在的专利以及获奖可能性。他们一心一意地紧密合作，探讨新冠病毒的特性以及各种可能的检测、治疗和防疫途径。在科学界被视为不可或缺的同行评议制度也被搁置。大量匆忙而就的论文通过预印本网站广泛流传，顾不上正式学术刊物的把关。
在那些人心惶惶的日子里，没有人注意到43岁的哈勒（Jennifer Haller）在3月16日走进西雅图地区一间诊所。她从容不迫地在一大沓知情同意书上逐一签字，然后由医务人员在她左臂上方注射一针药剂。
那一天，美国疫苗研究中心与莫德纳公司合作的mRNA疫苗启动人体试验。哈勒勇敢地成为接受试验疫苗的第一位志愿者。那是张永振公开病毒碱基序列的66天后。世界卫生组织做出“全球大流行”判断后还没过一个星期。
当mRNA疫苗终于引起业界关注时，卡里科早已离开宾夕法尼亚大学。她的生不逢时在2010年达到顶峰。那年，她和韦斯曼创办公司，却无权应用自己的研究成果。宾夕法尼亚大学将他们的专利以30万美元卖给另一家公司。短短几个月后，新创办不久的莫德纳公司就找上门来，希望获取该专利的使用权。卡里科和韦斯曼爱莫能助。购得专利的公司趁机开出3000万美元的天价。莫德纳只得知难而退。
卡里科在学校里的处境继续每况愈下。作为编制外人员，她在2012年时又一次被责令搬出所在实验室，“发配”至校园一个偏僻角落。卡里科已经在这所著名学府连续工作了24年。那固然是为了追求自己的科学家梦想，同时也是支持女儿上大学的必须。与美国很多大学一样，宾夕法尼亚大学为在本校上学的职工家属提供非常优惠的学费补助。那是收入微博的她和丈夫能够支付女儿学费的唯一途径。但时过境迁，那个曾经抱着藏有1200美元玩具熊来到美国的女儿已经长大，不仅顺利地从宾夕法尼亚大学毕业，还作为美国赛艇队主力接连在2008和2012年两届奥运会上为她成长于斯的国家赢得金牌。卡里科不再有后顾之忧。
莫德纳早就对这位别具一格的mRNA专家另眼相看，已经在洽谈聘请她的条件。而卡里科在2013年赴欧洲观看女儿比赛时又偶遇德国一家公司的总裁。他对卡里科更为热情，直接许以公司副总裁职位邀她加盟。卡里科欣然接受这个更为优惠的待遇。
宾夕法尼亚大学的教授们得知卡里科终于离职时反倒十分诧异。尤其让他们疑惑的是没人听说过德国那家名叫“生物新技术”4的公司，也无法在互联网上找到公司的网站。
“生物新技术”并非子虚乌有。那是德国一对土耳其移民夫妇萨欣（Ugur Sahin）和图雷西（Ozlem Tureci）在2008年创办的公司。他俩都是医生，因为不满足于日常的治病救人走上联手创业的征途。公司的初始目标是利用新兴的生物技术攻克癌症，尤其是独具特色的mRNA疫苗。卡里科因而正是萨欣如饥似渴寻求的专才。
一辈子生不逢时的卡里科总算在花甲之后时来运转。
卡里科和韦斯曼的“修改过的RNA”技术是莫德纳公司名字的来源，也是他们无论是开发基因治疗还是设计mRNA疫苗之必需。因此莫德纳必须获取卡里科和韦斯曼的专利使用权才可能大展身手。面对那家以30万美元购得专利的公司敲诈式的要价，莫德纳不甘屈服。他们花费好几年的时间和投资寻找替代技术，试图绕过那个专利。但到2017年时，他们穷尽所有死胡同，不得不重回谈判桌。最后，莫德纳以7500万美元外加未来的盈利分成购得专利使用权。卡里科和韦斯曼各自从中获取200万美元分红。
德国的“生物新技术”公司与莫德纳殊途同归，为了从事mRNA疫苗也以同样的高昂代价购取该专利使用权。卡里科于是得到第二笔200万美元的报酬。她毕生的努力总算有了可观的收益。当然金钱只是回报之一部分。当人类面临新的全球大流行时，她与韦斯曼发明的mRNA修改技术一跃而成抵抗病毒不可或缺的武器。
2020年1月下旬，莫德纳的班塞尔和“生物新技术”的萨欣不约而同地意识到武汉新出现疫情的非同寻常。班塞尔当即取消在欧洲的会议日程，赶回美国与福奇和格雷厄姆商量强化他们计划中的疫苗演习。萨欣则在1月25日晚上从网上下载张永振发布的病毒数据。他早已对卡里科和韦斯曼的移花接木以及格雷厄姆和麦克莱伦的偷梁换柱修改方式谙熟于心，独自以与王年爽和瓦普等人相似的手法为新冠病毒设计疫苗。为保险起见，萨欣仔细地找出20种可能的疫苗设计。它们有的是整个尖刺蛋白，有的只是其中某个关键部位。假如尖刺蛋白是个“手掌”，也许其中的某个“指头”甚至“指节”更容易让人体免疫系统辨认。他们可以通过动物和早期人体试验从这些设计中挑选出效果最好的一个。
第二天一早，萨欣即通告全公司职员停止一切既有工作，全力以赴研制、试验新冠疫苗。那是武汉封城的两天之后，莫德纳的疫苗也才刚刚起步。
5月18日，莫德纳的疫苗完成第一期人体试验。包括哈勒在内的八名志愿者接受试验疫苗的两个月后体内都有了与得过新冠病症的人同样的抗体，显示他们已经获得免疫能力。在疫情爆发的不到半年后，黑暗中出现第一道曙光。莫德纳再接再厉，立即着手启动随后的二期和三期疫苗试验。那时他们已经不是在孤军奋战。
三天前，川普总统郑重宣布美国政府全方位支持疫苗研制、生产和分发的“神速行动”5。这个名字来源于科幻电视连续剧《星际迷航》6中的超光速运动模式，生动地体现其倾全国之力尽一切可能缩短疫苗从实验室到为普罗大众注射所需的时间。联邦政府将投资100亿美元7为研制新冠疫苗的公司提供急需的资金、分担疫苗失败或因疫情突然消失而未能赢利的风险。同时，擅长大规模后勤补给作业的美国军队将严阵以待。一旦有了获取批准的有效疫苗即全力出击，承担起向各地运送疫苗的重任。这是一个史无前例的政府与私营公司精诚合作的战略部署。
除了极少数疫苗专家，人们还是第一次获知至少需要十多年时间研制疫苗的传统正在成为历史，一个疫苗新时代即将降临。在雄心勃勃的“神速行动”中，有希望与新冠病毒一决胜负的也不只是莫德纳和“生物新技术”的mRNA疫苗。
mRNA疫苗的原理是将携带病毒外壳尖刺蛋白基因的mRNA分子送进人体，让人体细胞制作出该蛋白质，促使免疫系统学会“认识”带有相同尖刺蛋白的病毒。mRNA在这里只是携带蛋白质生命编码的信使，却也不是独一无二的中介。
在从马龙、沃尔夫到卡里科、韦斯曼等人证明mRNA分子的确可以用作疫苗使用之前，同样可以携带尖刺蛋白碱基序列的DNA分子一直是新型疫苗的最佳选择。DNA分子比mRNA稳定得多，更容易完整地进入人体细胞而不会过早地被酶分解。只是DNA分子不仅需要进入细胞，还必须再进入细胞核才能起作用。为此，DNA疫苗通常需要另外的病毒帮忙，利用病毒中的逆转录酶将承载的DNA片段植入细胞核内的DNA中。最常用的载体是腺病毒（adenovirus），这类疫苗因而叫做“腺病毒载体疫苗”（adenovirus vector vaccine）。格雷厄姆早年参与的艾滋病疫苗试验便是由大名鼎鼎的默克公司8研制的腺病毒载体疫苗。那次试验的失败鲜明地印证DNA疫苗的风险。默克吃一堑长一智，不再愿意触及疫苗。但历史与默克同样悠久的强生公司9没有放弃，已经开始尝试携带新冠病毒尖刺蛋白DNA的腺病毒载体疫苗。
腺病毒很常见，人类早已学会与之和平共处。在疫苗中利用这个病毒因而相对安全。但也因为人体中多半存在针对该病毒的抗体，其作用也会打折扣。在英国牛津大学以疫苗鼻祖詹纳命名的詹纳研究所里，疫苗学家另辟蹊径，采用从在生命之树上与人类最为接近的黑猩猩体内提取的腺病毒作为新冠DNA疫苗的载体，以期取得更好的效果。
为人体免疫系统提供“认识”病毒的靶子时也可以直接将病毒的尖刺蛋白植入人体。那是美国“诺瓦瓦克斯”公司10的选择。蛋白质疫苗不涉及生命编码，不改变人体细胞运作，因而可能更为安全可靠。
这些八仙过海各显神通的疫苗设计充分展示出人类自20世纪中期以来在分子层次理解生命编码的知识结晶。因为激发人体免疫系统的机制略有不同，它们有着各自的优势和弱点。mRNA分子不需要进入细胞核作用，不改变人体DNA，因此可能的副作用小。但mRNA分子极为不稳定，必须保存在极低的温度下。这为疫苗的生产、运输和储存增加相当的难度。DNA分子在稳定性上比mRNA强得多，但需要另外的病毒护送进细胞核，可能会有较大的副作用。默克过去艾滋病疫苗的失败便是前车之鉴。蛋白质分子最为稳定，运输和储存时不需要专门的低温设备。但与mRNA和DNA指导人体细胞合成尖刺蛋白不同，蛋白质疫苗所用的尖刺蛋白必须事先在“体外”通过基因工程手段制作。那需要一个相当长的生产周期。
然而这些各有千秋的疫苗都有一个令人不安的共同点。作为新型疫苗，它们不具备灭活疫苗200多年的历史。美国的莫德纳和德国的“生物新技术”曾经为中东呼吸综合症等流行病设计过疫苗，但没能赶在那些疫情消失之前进行人体试验。mRNA疫苗因此还只是一个理论设想。DNA和蛋白质疫苗的历史稍长一点，曾经有过几款疫苗进入人体试验，结果均不如人意甚至于事无补。即使政府的“神速行动”为疫苗公司分担了失败的风险，哪种疫苗能真正不负众望地遏止疫情还是一个极大的未知数。
在“神速行动”的庇护下，新冠疫苗的试验审批进入快速通道。在保证安全性的前提下，原来耗时良久的二期、三期试验也被适当压缩。但即便如此，莫德纳公司的后期试验还是一再遭受拖延，不久即失去其一度的遥遥领先。7月27日，他们与“生物新技术”在同一天开始最为关键的三期实验。
“生物新技术”的萨欣已经在初期试验中淘汰他最初20种疫苗设计的绝大多数，只剩下最后四种可用的对象。但他不再有时间继续筛选。凭着多年的经验，他从四种设计中挑选出最可能成功的一种。那是带有完整尖刺蛋白基因的mRNA。萨欣不知道这个选择正好与格雷厄姆为莫德纳所做的设计不谋而合。
萨欣也正在“失去”自己的疫苗。“生物新技术”只是一家规模很小的开发公司，在大批量生产、试验疫苗时必须与有实力的大企业合作。美国的老牌制药公司辉瑞11是他们的伙伴之一。辉瑞原本对新冠疫苗不屑一顾，只是在参加川普总统三月初会议后才幡然醒悟。随着新冠疫苗成为新闻话题，辉瑞也加强公关运作。尽管萨欣和图雷西极为不情愿，他们为新冠病毒设计的疫苗从此以“辉瑞疫苗”的名称与“莫德纳疫苗”一起为人所知。
三个多月后的11月8日，辉瑞和“生物新技术”的人员在极度的兴奋和焦躁中终于等来疫苗的三期试验结果。那是一个令所有人难以置信的好消息：疫苗的有效率高达95%，超过每一个人预先的想象。得知消息后，卡里科独自吃下一整盒的巧克力。韦斯曼为全家订购意大利佳肴和葡萄酒庆祝。格雷厄姆更是难以抑制激动。他在疫苗研究中心负责临床试验，已经连续超负荷工作近一整年。这时他独自躲进家里的小房间，按捺不住地放声大哭。
莫德纳的疫苗三期试验在一个星期后揭晓，有效率果然与异曲同工的“辉瑞疫苗”不分伯仲。
2020年12月8日，杜德娜在伯克利的自家后院领取她的诺贝尔奖。在李文亮发出疫情信息的11个月后，世界依然被新冠病毒的恐怖笼罩着。那是没有国际旅行、没有斯德哥尔摩光彩夺目发奖仪式的一年。
两天后，“辉瑞疫苗”在12月10日率先获得美国食品药品监督管理局的“紧急使用授权”12。莫德纳的疫苗也在12月17日获得同样的批准。那是班塞尔在川普总统会议上夸下海口的仅仅九个月之后。他们提前完成了这个福奇不敢认可的任务。
12月14日，长岛一位名叫林赛（Sandra Lindsay）的护士挽起袖子，让另一位护士为她注射了来自辉瑞的疫苗。她是正式接种新冠疫苗的第一人。在现场直播中，林赛平静地表示，“作为护士，我在科学的指导下工作。所以，我信任科学。”
那一天，人类面对气势汹汹的新冠病毒由被动防御转入战略大反攻。
在那场激烈的竞赛中，牛津大学的黑猩猩腺病毒载体疫苗曾经后来居上，一度成为众望所归的领跑者。但他们的三期试验结果只达到60%的有效率。强生公司的腺病毒载体疫苗后来居上，具备72%的有效率。二者的区别可能不在于他们用作载体的腺病毒来源。强生公司疫苗的病毒尖刺蛋白DNA中采用了王年爽的“S-2P”偷梁换柱手法。牛津大学却没有做这样的修改，其疫苗在人体内产生的蛋白质因而没能锁定在与细胞膜融合前状态。
牛津大学因此没有申请在美国的使用授权。他们的疫苗只在欧洲接种。强生疫苗的效用虽然还是不如辉瑞和莫德纳的mRNA疫苗，它也有着不需要低温储存、运输的优点。但这款疫苗迟至2021年2月底才获得使用授权，未能先声夺人。
诺瓦瓦克斯的蛋白质疫苗中的所用的蛋白质也在事先采用过“S-2P”修改手法固定。这个疫苗在2021年6月被证明具备90%的有效率，只是为时已晚。
早期按兵不动的默克后来也曾匆匆加入战团。他们的蛋白质疫苗不尽人意，只得提前撤出赛场。同样惨遭滑铁卢的还有另外两家声名显赫的传统医药企业。
毫无疑问，莫德纳和辉瑞——“生物新技术”——的mRNA疫苗是这场竞赛的优胜者。
2020年10月26日，第十五届国际基因组学大会在最早出现疫情的武汉开幕。那里的封城早已结束，但会议因为疫情影响只能以全球连线的远程方式举行。上海的张永振却专程前往武汉赴会，在会上荣获一份“数据分享奖”13。他及时公开新冠病毒基因组数据的行为早已得到国际科学界的一致赞赏，这时也在自己的国家内得到应有的承认。
在中国的社交网站上，李文亮的帐号网页仍然热闹着。素不相识的网友们经常光顾，在那里留言与这位逝去的年轻医生聊家常。在新冠疫情逐渐淡入历史之时，他借助现代科技继续活在人们的心中。
卡里科和韦斯曼在2023年10月初得到好消息。两人以在mRNA中真假尿嘧啶核苷的移花接木修改促成有效新冠疫苗的杰出贡献赢得诺贝尔生理学或医学奖。发现锁定尖刺蛋白形状并在整个新冠疫苗谋划、研制、试验过程中倾尽全力的格雷厄姆和他的合作者们榜上无名14。
（待续）
由于缺乏检测能力和严格统一的标准，染病和致死人数的统计数字相当不可靠。
coronavirus disease 2019，简写为“Covid-19”
novel coronavirus
BioNTech
Operation Warp Speed
Star Trek
后来更追加至180亿。
Merck & Co.
Johnson & Johnson
Novavax
Pfizer Inc.
emergency use authorization
GigaScience Award for Data Sharing
2021年时，格雷厄姆曾经与卡里科和韦斯曼一起获取美国的奥尔巴尼医学中心奖。