生命编码背后的故事（圩八）
没有人预料到想象已久的未来会如此突然地出现。
一个多世纪以前，当孟德尔被埋没的遗传定律在1905年被重新发现时，号称“孟德尔斗牛犬”的贝特森料定人类迟早会动手改造自身的基因。那时候还没有基因这个名称，没有薛定谔的非周期性晶体，没有DNA的双螺旋，更没有生命编码的破解、测序、重组和编辑。那时候，孟德尔的遗传因子只是一个抽象的概念。
2018年11月25日，贝特森的预言成为现实。
那是美国感恩节之后的星期天，连续四天休假传统节日的最后一天。《麻省理工科技评论》1的记者雷加拉多（Antonio Regalado）心潮澎湃。他假日期间一直在互联网上搜索中国的数据库，试图找到一位名叫贺建奎的生物学家最新动向。那个星期天早晨，他终于查找到蛛丝马迹。经过一整天的核对和撰稿，雷加拉多在美国东部时间晚上7点15分发布新闻。他紧接着又在流行的互联网社交媒体“推特”2上宣布：“突发：中国科学家正在制造CRISPR婴儿”。
更没有人会想到贝特森预言的未来会首先出现在遥远的中国。
地球另一边的香港已经是星期一清晨的8点15分。很多西方生物学家正陆续抵达这个东方城市，准备出席第二天开幕的第二届人类基因组编辑国际峰会。他们在飞机落地后打开手机时首先看到的便是这条爆炸性新闻。在推特网站上，“CRISPR婴儿”（CRISPR Baby）已经作为主题标签3冲上热门话题排行榜。
那是在华盛顿举行的第一届人类基因组编辑峰会三年之后。新的会议不过将继续上一届常规、乏味的讨论和争辩，前来赴会的代表们并没有太高的期望。然而一夜之间石破天惊，香港的峰会举世瞩目。
贺建奎其实不是科班出身的生物学家。他主修的是物理学。在中国改革开放已经初见成效的1984年，贺建奎出生于湖南省新化县。那里还属于偏远的穷困农村，孩子的最好出路是努力学习、在一年一度的高考中脱颖而出。贺建奎在18岁时考上名闻遐迩的中国科技大学，成为父母和乡亲的骄傲。
入校后，他从获得录取的精密仪器系转进自己心仪的近代物理系。四年毕业后，他又顺理成章地赴美国留学，在德克萨斯州的莱斯大学上研究生。近一个世纪前，穆勒曾在这所规模不大的私立学校开展果蝇的X射线辐射实验。不过贺建奎来这里就读的还是物理系。他的导师迪姆（Michael Deem）热衷用统计物理的方法研究生物和社会问题。师徒俩接连发表五篇论文，其中三篇发表在物理类期刊，另两篇则越界出现在生物学类的期刊中。这些论文的内容涵盖世界贸易网络、动物形体构型（body plan）、流行性感冒的病毒品系等等彼此不相干领域，可谓五花八门。在发表于物理学界顶级刊物《物理评论快报》4的一篇论文里，他们为细菌免疫系统中存储的病毒DNA片段长度和数量建立统计模型。贺建奎由此第一次接触到CRISPR。那是2010年。沙尔庞捷刚刚发表有关tracrRNA的发现，还没有开始与杜德娜的合作。
那年，26岁的贺建奎在抵达莱斯仅四年后赢得物理博士学位。他同时结婚成家，实现双喜临门。迪姆对这位来自中国的天才赞不绝口，特意安排他去斯坦福大学投师奎克（Stephen Quake）做博士后。奎克是牛津大学毕业的理论物理学家，主攻的却也是生物学课题。贺建奎在那里继续进行细菌免疫系统的统计分析，但不久聆听到来自祖国的召唤。前来传达信息的是他在中国科技大学上学时的校长朱清时。
进入2010年代，历经30年改革开放的中国已经发生翻天覆地的巨变。伴随着经济腾飞，这个东方古国正在不遗余力地推进本土的科学技术发展，跻身世界强国之列。朱清时的新使命是在广州附近的深圳创建一所崭新的南方科技大学。他美国之行的一大目的便是为新学校招兵买马。贺建奎正逢其时。
早在1980年，还只是一个偏僻小渔村的深圳作为中国最早的经济特区之一成为改革开放的前沿和象征。30年后，深圳发展为一个初具规模的繁华都市，正以其引以为傲的“深圳速度”从简单制造业转向高科技产业。曾经参与人类基因组计划的华大基因研究院在2007年从北京搬到这里，奠定这个新兴城市在中国生物科技行业的领头地位。深圳市政府也在2010年推出吸引海外人才的“孔雀计划”5，为他们提供优惠的工资待遇和科研、创业资金。在这一切的感召下，年轻的贺建奎决定回归，在南方科技大学任教并创建一个“贺建奎和迪姆联合实验室”。
其实在斯坦福的短短一年里，奎克对贺建奎的影响已经超越博士导师迪姆。硅谷附近的斯坦福是一个教授创业蔚然成风的高等学府。虽然身为理论物理学家，奎克已经创办过好几个生物科技公司，身价不菲。不过贺建奎到来时，奎克正好遭遇一次少有的败绩。几年前，他发明一个“单分子测序”（single molecule sequencing）仪器，随即创办新公司，意欲挑战DNA测序行业的龙头老大因美纳。单分子测序是继桑格和文特尔之后的第三代DNA测序技术，可以直接利用单个的DNA分子进行测序，不再需要用穆利斯发明的PCR技术将该分子克隆“放大”。问题是奎克的仪器巨大笨重造价昂贵，测序的结果也不够精确。他的公司6上市不久即惨遭退市，不得不大规模裁员、转型。
贺建奎既从奎克身上感受到创业的激情和收益，也在他的境遇中察觉自己的机会。中国及深圳急需的不只是大学教授，更是掌握西方最先进技术回国创业的人才。贺建奎果断地用他获得的孔雀计划资金从奎克手里买下测序仪器的技术研究开发授权，在深圳创办瀚海基因生物科技有限公司7。奎克受聘为公司的首席科学顾问，迪姆也名列外籍科学顾问。借助深圳政府源源不断的资金支持，瀚海基因在2017年推出重新设计、体积和造价都大为缩减的单分子DNA测序仪器。这个“亚洲第一、世界领先”的第三代测序仪立即引起轰动。瀚海基因一蹴而就，成为中国最引人注目的生物科技新企业。贺建奎也入选国家级引进海外高层次人才的“千人计划”。
不过那时DNA测序已经不再时髦，属于生物科技曾经的辉煌。志高存远的贺建奎也早已有了更为宏大的目标和计划。
CRISPR-Cas9作为基因编辑的工具横空出世时，贺建奎已经回到中国。因为曾经与迪姆一起探究过细菌的CRISPR免疫系统，他对这个领域并不陌生。经过DNA测序仪的洗礼，他也已经正式进入分子生物学。那时的贺建奎有了一个新的人生偶像：不久前在2010年终于赢得诺贝尔奖的英国生理学家爱德华兹。多年以来，为世界带来“试管婴儿”布朗和另外数百万新生命的爱德华兹和他的体外受精术饱受争议，直到去世之前才得到诺贝尔奖的承认。在贺建奎看来，那是为开辟革命性新道路值得付出的代价。CRISPR-Cas9正是他的契机。
黄军就当时已经在广州开始CRISPR-Cas9的人类胚胎实验，但使用的只是不可能成活的胚胎。贺建奎认为一不做二不休，真正通过基因编辑弥补人类遗传缺陷才会是一个能与爱德华兹的贡献相提并论的成就。他也选好了目标：人类一度闻之色变的艾滋病。
艾滋病最早在1980年代的美国出现大规模传播，曾在那时保守的中国被认作资产阶级腐朽生活方式的特有后果。但这个病症随着改革开放也进入这个古老国度，尤其在河南农村中扎根流传。那里的贫困农民经常靠卖血为生。民间血站频繁重复使用未经消毒的针头为多人采血，造成艾滋病毒的交叉感染和局部地区大流行。贺建奎曾在2016年走访那里的“艾滋村”，对悲惨的灾情难以忘怀。
那时人类经过30多年努力对艾滋病的机制已经了解深刻。这种传染病依靠混迹于人体血液、母乳、精液或阴道液中的HIV病毒传播，攻击目标是血液中的白血球。那正是人体免疫系统的重要组成部分。被感染者会大量地失去有效的白血球，继而对其它感染性疾病和癌症失去抵抗能力，致使病情恶化而死亡。这便是“获得性免疫缺陷综合症”，即艾滋病。
安德森和卢里亚首先在1941年通过电子显微镜直接观察到噬菌体，揭示病毒感染细菌的过程：病毒以某种方式依附在细胞膜上，将自己的DNA或RNA注入细胞，利用其中工厂大量复制并导致细胞的死亡。科学家因而可以对症下药，在HIV病毒侵蚀白血球细胞而复制的各个环节上实施药物干预。1996年，台湾出生的美国医生何大一（David Ho）以重症下猛药的思想提出“鸡尾酒疗法”（cocktail therapy），为HIV感染者同时提供能阻止细胞工厂复制HIV基因必需的特定逆转录酶和蛋白酶（protease）运作的三种或更多干扰素，有效地抑制病毒在病人体内的复制。虽然无法彻底治愈或预防艾滋病，何大一的疗法将这个可怕的传染病降格为既不至于威胁患者生命又无力再传染给他人的可控慢性病，为人类消除一大威胁。
同时，医生也在诊治过程中发现有极少数人对艾滋病有天生的免疫力。这些人如此幸运是因为他们的基因中带有一种突变。
病毒之所以能够依附在细胞膜上打开通道，是因为病毒前端的蛋白质分子与细胞膜上某种蛋白质分子的外在形状正好匹配，以有机分子“一把钥匙开一把锁”的方式成功衔接。在白血球的细胞膜上，艾滋病的HIV病毒有着与之匹配的受体：一种简称为“CCR5”的蛋白质。那些对艾滋病免疫的幸运儿正是在CCR5基因8中带有一种代号为“德尔塔32”的突变：一段长达32个碱基对的缺失。这些“残缺”基因生产出的CCR5蛋白质折叠出的形状不再与HIV病毒的蛋白质形状匹配、衔接。病毒遂不得其门而入。
这种突变相当罕见，在欧洲之外基本上无迹可寻。欧洲人中也只有十分之一人口带有该突变，以北欧人居多。但带有该突变并不意味着免疫。如果继承的突变只来自父母中一方，那来自另一方的正常CCR5基因生产的蛋白还是足以充当引狼入室的角色。只有同时从父母双方获得德尔塔32突变的CCR5基因才可能对艾滋病形成先天免疫。这样的幸运儿因而凤毛麟角。
然而，如果通过基因编辑能够在普通人体内的CCR5基因中引进德尔塔32突变，人类就能助自然一臂之力实现艾滋病免疫。其效果也会远远胜于治标不治本的鸡尾酒疗法。当然这样的步骤也只能在尚未发育长大的胚胎中实施，那时需要编辑的细胞、DNA数目不多。当然那时候编辑“修正”后的基因也会随着生殖细胞遗传，让他们的子孙后代不再为HIV病毒担惊受怕。
虽然生殖细胞依然是基因编辑的禁区，倡导这种治疗手段的呼声也早已出现。杜德娜的老朋友丘奇就对固步自封的禁令非常地不以为然。2017年1月，他在伯克利做了一个面向公众的普及性演讲。在回顾人类千百年来如何利用工具和药物等物理、化学手段增强自身体魄和能力后，丘奇指出以生物学手段进行基因编辑、优化自身遗传的新时代已经来到。他展示的幻灯片上列举着几项已知对人类健康有益无害的基因突变，其中就有能够预防艾滋病的CCR5德尔塔32突变。他认为CRISPR-Cas9在这里可以大有作为。
坐在听众席中的贺建奎暗自窃喜。
不为外人所知，贺建奎不到一年前已经向奎克透露过他的下一步计划。他不仅要在人类胚胎中用CRISPR-Cas9编辑CCR5基因使之出现德尔塔32突变，而且要将这样的胚胎植入母亲子宫，发育诞生对艾滋病“先天”免疫的婴儿。
奎克目瞪口呆，当即指出那是一个糟糕的念头。但看着这位还从没动手做过CRISPR-Cas9实验却雄心勃勃志在必得的前博士后，奎克只是叮嘱贺建奎要小心遵守规矩，在通过必须的医学伦理审查并取得病人知情同意之后再谨慎行事。
几个月后，贺建奎来到美国的冷泉港实验室出席那里历史悠久的暑期会议。那年会议的主题正是CRISPR-Cas9和基因编辑。他在了解最新技术进展的同时也与张锋和杜德娜等名人相识，正式栖身这个炙手可热的精英小圈子。
当杜德娜2017年初在伯克利组织一场小型讨论会时，她也邀请这位中国的热情小伙前来参加。当时33岁的贺建奎是会议上最年轻一员。他介绍自己刚开始的基因编辑实验，着重论述实验中的安全性问题，包括黄军就已经遭遇过的剪切目标不准确和部分细胞未能得到剪切所遗留的镶嵌现象。贺建奎因此得出结论，任何人进行人类胚胎的基因编辑都会是“非常不负责任”的行为。这个清汤寡水的报告无人理会。但他不虚此行，最大的收获无疑是丘奇那场振奋人心的公开演讲。
借助频繁走访美国的机会，贺建奎留心的不只是CRISPR-Cas9的技术前沿。他更关注围绕基因编辑的伦理政策动向。应2015年底第一届人类基因组编辑峰会的委托，美国科学院组织的委员会在2017年2月公布其经过广泛对话征集意见的报告。他们不主张继续禁止生殖细胞的基因编辑，只是列出一系列打开这个潘朵拉盒子之前必须满足的条件。报告也放弃那次会议时提出的“每一个治疗手段必须取得全社会广泛共识”要求。那不过一厢情愿的无稽之谈，不具实际的可操作性。
英国的政府机构随后也发表大同小异的看法。相当一部分生物学家因而认定改动生殖细胞基因这个自阿西洛马会议以来有着40多年历史的红灯虽然还没有变绿，却也已经转换为黄灯。那是一个山雨欲来风满楼的2017年，包括杜德娜和文特尔在内的专家们都认为基因编辑婴儿诞生那一天的到来已是大势所趋无可避免。贺建奎则感到这个时机不仅成熟，更是时不我待。他必须把握自己的机会，抢在黄灯变绿之前率先冲出。最后的突破往往需要某一个人的勇气和胆略，一个像爱德华兹那样敢冒天下之大不韪，承受为千夫所指的人。贺建奎认为在基因编辑上这个人非他莫属，也做好了付出相应代价的准备。
只有极个别的人知道，贺建奎其实已经神不知鬼不觉地在付诸行动。
那年6月，他在中国征集八对自愿参与基因编辑实验的夫妇。每对夫妇中的男方患有艾滋病。他们都希望自己的子女不再深受这个可怕疾病之害。贺建奎按照医学程序分别为每对夫妇解释实验的目的和风险，然后让他们签署知情同意书。迪姆作为外籍专家至少旁听过其中一场的全过程，华大基因创始人之一于军当时也在座观摩。
两个月后，贺建奎重返冷泉港实验室参加那一年的暑期会议。他在会上报告自己利用无法成活的人类胚胎细胞进行CCR5基因编辑实验的进展，但只字未提已经启动的基因编辑婴儿项目。他还特意在讲演中援引1990年那位接受基因治疗的少年不幸死亡的案例提醒大家这样的实验必须谨慎而行。像20多年前一样，一次失败可能导致整个前景可观领域的夭折。
在那次美国之行中，贺建奎也私下拜访他熟识的同事朋友。斯坦福大学的几位生物学家因而成为迪姆和奎克两位导师之外最早得知他计划的科学家。他们的反应与奎克相似，分别以各种方式表达强烈的反对意见。但与奎克一样，他们都没能劝阻贺建奎，也一致地绅士般答应为他保密。
9月，英国克里克研究所的尼亚坎顺利完成她得到政府批准的健康人类胚胎基因编辑实验，在胚胎发育达14天之前按承诺尽数销毁。只是那时她的实验已经是昨日黄花。一个月前，美国生物学家米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）发表更为惊人的成果。米塔利波夫出生于当时属于苏联的哈萨克斯坦，早已是生物界知名人物。由张进付诸实践的三生婴儿线粒体替代技术便来自他的发明。2017年，他涉足CRISPR-Cas9，在人类胚胎细胞中实施基因编辑并在其后确证编辑的效果正如预期。那是在黄军就、贺建奎等人报告差强人意结果后第一个胚胎细胞中DNA被成功编辑的案例。
杜德娜借用第一位踏上月球表面的宇航员阿姆斯特朗（Neil Armstrong）的名言盛赞米塔利波夫迈出的是他的“一小步，但是人类的一大步”。仅仅两年前，黄军就等人在中国进行的胚胎实验还曾遭受欧美学者的一致谴责。身在中国深圳的贺建奎读到这些新闻报道时痛感西方世界对中国科学家的歧视和双重标准，更坚定了自己的决心。
提前知道贺建奎计划的西方人士也不只是那几位科学家。在美国耳濡目染先进科学技术和创业文化时，贺建奎体会到做好公共关系和宣传的重要性。他在深圳的瀚海基因公司一直有着美国公关公司的协助。在着手实施人生豪赌之际，贺建奎专门雇请一位经验丰富的美国公关专家费雷尔（Ryan Ferrell）加盟。在费雷尔的安排下，美联社几位记者在2018年10月初参观贺建奎的实验室并采访。他们无比惊讶地得知贺建奎那时不仅在能够存活的人类胚胎中完成基因编辑，而且至少有两个胚胎已经被成功地植入母亲子宫，不久将降生于世。
领衔的记者是在生物科技新闻界中几乎无人不晓的马尔乔内（Marilynn Marchione）。她飞快地写出报道，却无法及时发布。美联社与贺建奎早有约定，要等贺建奎正式发表论文或宣布成果之后才能公开。再则，马尔乔内拥有的还只是贺建奎的空口白话。她无法肯定那是否只是吹牛或骗局。按照医学伦理，参加实验的夫妇身份严格保密，让她无从查证。及至11月初，马尔乔内进一步获知一对经过基因编辑的双胞胎已经诞生。她深知形势刻不容缓，却还是苦于没有独立证实这个消息的途径，只得继续等待。
纵使久经沙场的的马尔乔内也没能料到她竟会在香港的第二届人类基因组国际峰会开幕前夕痛失这个爆炸性新闻的首发权。
《麻省理工科技评论》的雷加拉多是在广州协助拍摄一部介绍人类基因的纪录片时偶遇费雷尔和贺建奎的。他当时的采访对象是黄军就，但与贺建奎的一席交谈让他意识到后者的闪烁其词掩藏着一个值得挖掘的大新闻。回到美国后，不通中文的雷加拉多通过互联网在中国与生物学和医学研究有关的各个英语数据库中搜索“He Jiankui”和“CCR5”两个关键词，终于在感恩节后的那个星期天在中国临床实验注册中心寻找到贺建奎从事人类胚胎CCR5基因编辑的项目资料，证实他的猜想。但更大的震惊藏身在一份附加的Excel电子表格文件。那是一份中文材料，没有英语翻译。但雷加拉多在那满篇他不认识的方块汉字里看到一个英文简称：“cfDNA”9。他知道那是游离在孕妇血液中、来自腹中胎儿的DNA片段。奎克曾在斯坦福研究通过孕妇血样中这些DNA碎片探测胎儿发育状况的技术，避免以羊膜穿刺手段获取孕妇羊水中胎儿DNA时可能造成的伤害。正是这几个字母让雷加拉多意识到贺建奎的实验已经跨过孕育胎儿的红线。在与懂中文的同事核实后，雷加拉多在那个美国的傍晚、香港的清晨发出“中国科学家正在制造CRISPR婴儿”的特大新闻。
马尔乔内只好亡羊补牢地发布她已经斟酌、纠结了一个多月的报道。虽然还属于未经证实的消息，她采写的独家新闻远比雷加拉多的翔实可靠，但无奈只做了马后炮。随后，贺建奎自己也在美国的视频社交网站“油管”10上发表讲话，坦诚一对化名为“露露”（Lulu）和“娜娜”（Nana）的双胞胎女孩已经问世。她们身上携带着被编辑过的CCR5基因。
在香港，夜幕已经降临。众多生物学家和记者在这个漫漫不眠之夜中等待着国际峰会的开幕。
（待续）
MIT Technology Review
Twitter，现已改名“X”。
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Physical Review Letters
“孔雀计划”的名字来自“孔雀东南飞”：深圳地处中国的东南。
Helicos Biosciences
英文名为 Direct Genomics
因为“一个基因一个酶”，为方便起见，大多数基因和它们编码的蛋白质使用同样的名称。它们在英文印刷体里可以用不同的格式区分。
Cell-Free DNA，即“游离DNA”。
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