生命编码背后的故事（卌九）
1992年，英国的惠康基金会（Wellcome Trust）与医学研究委员会达成协议，共同出资在剑桥附近创立一所崭新的分子生物学实验室。惠康基金会由美国的药业大王惠康（Henry Wellcome）早年在英国成立，是英国最大的私营慈善机构之一。他们在资助生命和健康领域的科研上和作为政府部门的医学研究委员会精诚合作，与美国的休斯研究所和国立卫生研究院相映成辉。
新成立的实验室有一个明确的目的，将专门从事人类和其它生物体基因组的遗传图谱、测序和解码研究工作，配合已经在美国启动的人类基因组计划。这个实验室恰如其分地以发现测序方法的桑格命名，叫做“桑格中心”（Sanger Centre）1。作为DNA双螺旋结构和测序方法的发现之地，英国以及剑桥虽然在人类基因组测序这项浩大工程中无力与美国直接竞争，却也不甘于袖手旁观。而在大西洋彼岸，美国的人类基因组计划也正迫切地寻求国际合作。桑格中心的成立也有着沃森的心血。
然而，当桑格中心在1993年正式开张时，曾经踌躇满志地希冀成为从双螺旋到人类基因组第一人的沃森已经在焦头烂额中辞职，无奈地离开这个历史舞台。那时，人类基因组计划仅仅开启两年，进展极为缓慢。按照预订的计划，他们正忙于人类染色体基因图谱的测定，还无从顾及真正的测序。
那是一个动荡不安的岁月。
1990年10月3日，人类基因组计划正式启动的两天后，自第二次世界大战结束以来一直被分离成东、西两个国家的德国重新统一。以苏联为首的东欧社会主义阵营分崩离析，苏联自身也处于解体之中。大战之后形成的世界格局再度天翻地覆，历时40多年的冷战终于结束。
美国总统布什（George H. W. Bush）热情地欢呼一个“新世界秩序”2的到来。从总统到民间，人们期待着所谓的“和平红利”3：由于不再需要维持代价昂贵的冷战对峙和军备竞赛，更多的资源可以转向民用，大举提高人民生活水平、促进科学技术进步。
适得其反，他们迎来的却是一轮残酷的经济萧条。随着经济条件的恶化和失业率的攀升，乐观自信的美国人如梦方醒，感叹“冷战结束，日本赢了”。作为大战中的战败国，日本和西德在美国和其它西方国家的援助和庇护下从战后的废墟中崛起，又一次成为足以挑战美国的经济强国。相比之下，美国的经济实力和技术——尤其是制造业——显现疲态，面临全面落后的风险。在经济危机的压力下，国会不得不重新审视超导超级对撞机、国际空间站等投资规模惊人却不具现实经济意义的大科学项目，大举削减经费甚至发出彻底取消的威胁。人类基因组计划也不例外。物理学家和生物学家都必须积极寻找国际伙伴，分担所需的人力物力。
沃森从一开始就认定基因组是人类的共有财富，为其完整测序、揭开生命之谜也是人类的共同事业，应该由全人类共襄盛举。至少那些具备经济和技术基础的发达国家应该同样积极地参与。但在与美国同文同种、生物科学研究中齐头并进的英国之外，沃森在世界各地频繁碰壁。西德将大量的资源投入与东德的统一大业，也正在大力削减科研经费。日本则保持着战后一心一意注重工业发展的既定战略，不愿意投资基础科学研究。在公开和私下场合，口直心快的沃森经常毫不留情地抨击这些国家坐享着美国科研成果，却无意承担作为经济大国的责任。他不惜违背一贯坚持的基因数据无偿共享原则，威胁将来要对德国和日本等国实施知识产权保护，只允许他们的科学家在付费条件下享用人类基因组计划的成果。他的语气居高临下咄咄逼人，在日本和德国知识界和政界遭遇激烈反弹。他的要挟更被看作迎合当时在美国社会风行一时的“反日”4情绪，引发一场不大不小的外交危机。
一波未平一波又起。沃森惊讶地得知自己所在的国立卫生研究院中一位名叫文特尔（Craig Venter）的研究员成功地为一些DNA碱基序列测序，正在研究院的支持下申请专利。文特尔是研究院里默默无闻的研究员，测定的序列支离破碎，还不具备实用价值。他的专利申请因而引发争议，尤其让沃森觉得难以接受。尽管那是研究院在人类基因组计划之外的“正常”科研项目，沃森听说后还是视为己任，公开抨击研究院的专利政策。国立卫生研究院是政府机构，资金来自美国纳税人。它不是吉尔伯特意图创建的商业公司，不应该带头以专利的形式垄断基因知识。
国立卫生研究院那时已经易主。当初聘请沃森的主任退休后，47岁的心脏病专家希利（Bernadine Healy）接替职位，成为这个已经有100多年历史的政府机构的第一位女性主任。希利不仅是一名出色的医生，还曾在公共卫生领域和政府中浸淫多年，积累丰富的管理经验。她与沃森本来素不相识。但早在介入人类基因组计划的几年前，沃森曾经在一次讲演中猛烈抨击联邦政府对基因工程的限制性政策，内中以涉嫌歧视女性的口吻对那时担任总统生物学顾问的希利颇多不敬。虽然沃森事后给希利打电话道歉，两人已经结下积怨。
与沃森针锋相对，希利认为专利可以保护国立卫生研究院的权益，也就是纳税人的利益。即使文特尔的结果并不成熟，他们也必须抢先申请专利才能避免他人捷足先登的风险。面对这位新的顶头上司，沃森只好退避三舍。
不久，沃森的后院再度起火。这一次的危机涉及他的个人名誉。作为懂行的生物学专家，沃森持有相当一部分正在蓬勃发展中的新兴基因工程公司股票。5担任政府高级职务后，他遵循准则每年公开自己的私人资产信息。虽然一切符合规定，希利还是认定他拥有基因工程公司股份可能构成潜在的利益冲突。当沃森得知研究院已经正式开启调查时，他知道自己担任国家人类基因组研究中心主任的日子已经到头。那是压垮骆驼的最后一根稻草。
1992年4月10日，沃森传真给希利一份辞职信。他离开政府机关这个是非之地，重返在冷泉港的世外桃源。
自负的沃森在挂冠而去时断言希利将难以找到合适的继任者。然而不到一年，希利已经有了她中意的人选。1993年元旦，《科学》杂志宣布发明“染色体跳跃”测序方法、刚刚分别帮助徐立之和金找到囊性纤维化和乳腺癌致病基因而声名大噪的柯林斯将成为人类基因组计划的第二任主管。
半年后，希利也离开了国立卫生研究院。曾经在任内赢得海湾战争胜利而声望如日中天的布什没能摆脱经济危机的梦魇，在总统选举中败给年轻的民主党人克林顿（Bill Clinton）。一朝天子一朝臣，身属共和党的希利只得让位。
希利和沃森两位最高级官员的相继离职引起科学界和媒体的广泛注意。但几乎没有人注意到文特尔也在那时悄然离开国立卫生研究院。那年，文特尔已经45岁，还只是研究院内众多不为人所知的实验员之一。不会有人关心他的辞职。
文特尔从小在后来才成为生物工程胜地的南旧金山地区长大。他向来不爱学习，经常旷课去大海里游泳、冲浪。中学勉强毕业后，他更是一头扎到南加州，过起白天冲浪，晚上在百货店打工养活自己的逍遥日子。只是这份无拘无束的自由自在很快被美国因为越南战争的强制征兵打断。他在1965年应征时选择海军，希望能加入海军中的精英游泳队参加奥运会。但他时运不济，海军中的游泳队恰在那时被取消。文特尔则被派遣至越南战场担任战地救护员。在亲眼目睹大量同龄人悲惨的伤痛和死亡后，他在战争中迅速成熟，感悟到人生意义。怀着成为一名对社会有用的合格医生的志向，他在服完兵役后仅用六年时间完成从大学本科到博士学位的历程。同时，他的兴趣也由行医转为与医学有关的基础科学。
在国立卫生研究院，文特尔专注的是大脑和神经中的信号传递。他埋头苦干，花了多年的工夫分离出“肾上腺素”（adrenaline）——人体情绪激动时分泌的一种激素——的受体蛋白质。虽然有所成就，文特尔却备受打击。他回头估算，自己完成这项工作的代价已然超过一千万美元，其实非常得不偿失。显然，以同样的手法逐个对付那多达10多万种的与生命有关蛋白质实属此路不通。文特尔因而不愿意继续重复这个费工费时的低效率劳动。他将目光转向那时还仅初出茅庐的基因测序，但也没有耐心与其它分子生物学实验室同样地按部就班测序。那不过是换汤不换药地重复另一个事倍功半的繁琐过程。
那时，穆利斯刚发明聚合酶链反应（PCR），实现基因克隆的自动化。那样克隆出来的DNA片段在测序时还是需要实验室中冗长的手工操作。文特尔看准这关键的一步也必须完全自动化，才可能在效率和代价上满足生物科研和产业的需求。他在听说一家公司正在研制自动测序机器时如获至宝，立即不惜重价购置样机，与厂商一起共同测试、改进。国立卫生研究院中于是有了第一间自动测序的实验室。正是借助这些机器的帮助，文特尔获得一批DNA片段的测序结果。他没料到自己会在接下来的申请专利过程中无意间介入沃森和希利的争执，导致沃森的最终离职。
其实，文特尔与沃森的分歧不仅仅在于专利申请。为了筹集购买自动测序机的资金，文特尔曾经向沃森的人类基因组计划提交项目资助申请。沃森却对自动测序这个新生事物不以为然，尤其对文特尔通过购买机器进行自动化测序的计划嗤之以鼻，公开嘲讽那不过是猴子都能胜任的“科研”。短短两年后，文特尔已经取得初步的测序成功，而他那份资助申请还在没完没了的审批过程中蹉跎。他一怒之下撤回申请，并致信沃森抱怨：假如当初及时得到资助，这两年之后他应该已经能够测出数以百万计的碱基对序列。
不过，文特尔也在实验中意识到克隆和测序的自动化并没能彻底解决效率问题。借助日益更新、强大的机器，他能够很快地测定DNA中的碱基序列，即以A、C、G、T四个字母书写的文字。但读出字母序列并不等于理解这部天书。因为DNA用这四个字母写出的句子完全不通顺，其中混杂大量滥竽充数的杂质：绝大多数的字母不参与定义蛋白质，并不属于基因的组成部分。这些“垃圾DNA”是充斥在基因中和基因之间的“噪音”，几乎完全掩盖其中微弱的基因信息。从这些噪音中分辨有意义的基因信息又是一个沙里淘金过程，需要大量的人工在计算机辅助下进行数据分析。在基因克隆和基因测序走向自动化之后，辨识碱基序列中的基因成为下一个瓶颈。
这当然不是一个新发现。早在冷泉港那场激烈的讨论会上，众多生物学家已经指出不分青红皂白地为人类DNA中每个碱基对测序势必本末倒置，将宝贵的测序资源浪费在毫无意义的垃圾DNA上。那不仅于事无补，还会无谓地为辨识噪音中的基因信息制造障碍。而这个问题其实早已有现成的解决方案。
生命的运作完全依赖基因的指导。在自然的进化中，生物体早就具备在碱基系列的噪音中去伪存真，提取有意义基因信息的机制。当细胞核中的DNA被“转录”为mRNA时，DNA中的全部碱基对——包括内含子和外显子——先会被忠实地转录成与DNA同样地冗长而充斥着垃圾的“前体mRNA”。不过它们随即会在酶的帮助下将其中来自DNA中内含子的垃圾编码尽数切除。经过剪接处理之后的“成熟mRNA”中便只剩下纯净的基因信息：外显子。几年前，吉尔伯特和他的渤健公司曾经利用逆转录酶将这样的成熟mRNA逆转为DNA，从而获得洁净无瑕的胰岛素基因用来进行人工生产。
文特尔认为针对人类基因组的测序也应该如法炮制，采用由成熟mRNA逆转而来的DNA作为测序的对象。这样的“互补DNA”（complementary DNA）——简称“cDNA”——的编码中没有无意义的内含子，完全由编码着基因信息的外显子组成。为它们测序可以一举两得，既将全部的测序资源集中在有意义的基因信息上，又完全避免在一堆乱麻中搜寻有价值材料所需的后期处理步骤。世界各地的分子生物学实验室早已收集大量的cDNA，分门别类地组建起各种“cDNA文库”（cDNA library）。那都是测序时可以利用的现成“原始”材料。以它们为原材料，可以实现整个测序过程的自动化。
沃森也无法接受这个“投机取巧”的做法。吉尔伯特应用逆转途径时只是为了获取胰岛素的基因，那是一个确定的已知目标。而为人类基因组测序的目的却在于寻找人类DNA中的全部基因信息，尤其是其中尚未被认知的基因。利用cDNA进行测序的第一个步骤是在细胞中寻找、分离由DNA转录而来的成熟mRNA。但人体内的每一个细胞虽然都来自同一颗受精卵，携带有全部的30亿碱基对的基因信息和噪音，细胞之中存在的成熟mRNA和蛋白质却迥然相异。在早期发育过程中，受精卵和干细胞逐步分化出不同类别的体细胞。它们高度专业化，在行之有效的基因调控下只拥有着完成自己职责所需的mRNA。例如，文特尔专注的脑细胞里会有着各种与脑活动有关的mRNA，但不会有生长皮肤所需要的mRNA。反之亦然，皮肤细胞中不会有与脑活动有关的mRNA。因此，从mRNA出发追寻人体的所有基因，必须穷尽体内所有种类细胞中的mRNA。而即便如此，也不可能百分之百地确定那已经涵盖人体的全部基因。某些基因可能会因为各种原因没有被转录成mRNA，依然会“逍遥法外”。沃森因而认定为人类基因组测序没有捷径可走，只能脚踏实地为DNA的30亿个碱基对逐一测序、分析，才能保证确实地完成人类基因组计划的终极目标，不存在任何可能的疏漏。
文特尔则认为即使cDNA中的基因不完整，也已经包括人类绝大多数的基因信息。即使有少数漏网之鱼，也不会妨碍对人类基因组的理解和应用。但他自知人微言轻。他的自动测序和cDNA理念过于激进，还难以被生物学主流接受。在申请人类基因组计划资助的挫败后，文特尔尤其感到自己在官僚的政府机构中很难有所成就。与沃森的专利之争也让他焦头烂额，几乎沦为试图垄断科学知识的代表形象、科学界的公敌。雪上加霜，他的专利申请最终还是被拒，竹篮打水一场空。
就在沃森离职的三个月后，文特尔也从国立卫生研究院辞职。他干脆离开学术界，毅然“下海”投入私营商业公司的大潮。一位慧眼独具的企业家看中文特尔的才华和抱负，专门为他设计了一个新颖的科研模式。文特尔将主持一家非营利的公益组织，在充足的资金保证下实施他以cDNA为基础的自动测序计划。他们的测序所得将全数公开发表，成为公有领域的共享财富。当然，这个公益组织背后的投资方也并非无私奉献。他们拥有文特尔测序所得的知识产权，可以有选择地为其中有重大商业价值的基因序列申请专利。
这大致上也正是吉尔伯特曾经设想过的企业规划，以商业性的盈利资助测序工作。不过五年前，吉尔伯特因思路过于超前而功败垂成。文特尔却正逢其时。他不仅顺利地获得强大的财力后盾，还可以心无旁骛地专注科研，无需亲自为公司的运作劳心费神。
当柯林斯来到国家人类基因组研究中心走马上任时，他的工资收入大幅降低。在密歇根大学时，他因为休斯研究所和国立卫生研究院的大笔资助而有着优异的科研条件和丰厚的薪金待遇，远非政府机关可及。但与前任沃森一样，柯林斯的选择不乏理想主义的动机：“因为人类基因组计划只可能有一个，只会发生一次，而这便是历史的那一时刻。能够为这个计划掌舵，在其中留下个人的印记是一个超出我所能想象的契机。6”
不过他接受这个职位时还有一个附带条件。国立卫生研究院在其办公大楼附近专门为他建立一个分子生物学实验室。柯林斯在担任本职工作的同时还能够亲手从事实验工作，保证自己不至于在日新月异的基因测序中落伍。在囊性纤维化、亨廷顿病和乳腺癌基因的相继被发现后，基因测序已经进入一个崭新的时代。几乎每个星期都会有新的致病基因被揭示，逐渐成为司空见惯的新闻。
也是在柯林斯上任的1993年，同样任职不久的克林顿总统签署国会议案，撤销已经花费了20亿美元的超导超级对撞机项目。这个并非意料之外的决定给予美国高能物理学界惨重打击，也让美国其它大科学项目蒙上浓厚的阴影。但因为沃森离任前的不懈努力，人类基因组计划幸免于难。柯林斯梦寐以求的机会安然无恙。
而柯林斯也没能意识到来自政府之外的另一个威胁。在商业领域如鱼得水的文特尔正磨刀霍霍，已经将目标对准人类基因组计划。
（待续）
后来改名为“惠康桑格研究所”（Wellcome Sanger Institute）。
new world order
peace dividend
Japan bashing
沃森的私人财产主要来自极为畅销的《双螺旋》和教科书的稿费。
Because there is only one human genome program. It will only happen once, and this is that moment in history. The chance to stand at the helm of that project and put my own personal stamp on it is more than I could imagine.