生命编码背后的故事（卌六）

基因改造

程鹗 Eddie Cheng

Feb 04, 2023

1980年代到来时，遗传学家克莱恩（Martin Cline）在加州大学洛杉矶分校完成一系列实验，试图利用基因技术根本性地治愈遗传病和癌症。

霍奇基斯提出“基因工程”概念已经将近20年，突飞猛进中的生物科技正在进入人类生活的每一个阶段。体外受精的受精卵刚开始细胞分裂即可以接受基因筛选，出生之前的胚胎也可以在产前检查中得到基因筛查。幼儿、成人也都能接受从苯丙酮尿症到乳腺癌的一系列病症基因测试。倘若确诊即可尽早采取相应的防护、治疗措施。

然而，无论是通过特殊饮食防止苯丙酮尿症发作，注射胰岛素控制糖尿病，还是未雨绸缪地切除乳房避免乳腺癌，人类在应付先天疾病时依然处于消极被动状态，并没能实现霍奇基斯当年的远见：以“工程”手段主动出击，在患者细胞中植入他们所欠缺的正常基因以根绝病症。那正是克莱恩的目标。他选定的是一种叫做“β-地中海贫血”(β-mediterranean anemia)的血液病。与镰状细胞贫血相似，那也是由于基因突变导致血红蛋白异常的遗传病。

发育成熟后，人体内部继续进行的细胞分裂只为满足新陈代谢的需要。绝大多数细胞寿命长达几十年，无须经常更换。血液细胞的寿命却非常短，只有80到100多天左右。人体脊椎中有一种“造血干细胞”（hematopoietic stem cell），时时刻刻在分裂产生新的血液细胞补充损失。一旦这些干细胞中出现基因突变而无法生成正常的血红蛋白，新制造的血液细胞便带有病变，导致贫血症。

只要在造血干细胞中植入所需的正常基因，它们就能生产出正常的血红蛋白。通过快速的新陈代谢，正常血液细胞可以很快取代血液中原有的病变细胞，一劳永逸地治愈患者的疾病。克莱恩先用与人类同属脊椎动物的老鼠进行实验，从患有β-地中海贫血症的老鼠脊髓中取出造血干细胞，在培养皿里用电击刺激细胞膜打开临时通道，植入正常的基因。然后，他将改造过的干细胞重新注射进老鼠的脊髓。两个月后，他果然观察到老鼠的血液中已经有了一半的正常细胞，不再表现出贫血症状。实验获得圆满成功。

克莱恩迫不及待地要将这个新技术用于治病救人。但加州大学没有批准他的申请，认为进行人体实验的条件尚未成熟。为了躲避美国对生物医学实验日益严谨的管控，克莱恩舍近求远，分别在以色列和意大利找到两个β-地中海贫血症患者实行手术。但事与愿违，病人的条件未见改善。

他的一意孤行在美国引起轩然大波。事后调查发现他不仅是在未经批准情况下擅自为病人施行实验性质的手术，还在整个过程中随意更改步骤，违反多项医学研究准则。作为惩戒，克莱恩被迫辞去系主任职务，还被国立卫生研究院撤销全部资助，不再能继续实验工作。但他的过错不仅是对行业规范的藐视和冒犯：他打开了又一个潘朵拉盒子。

因为有质粒的穿梭搬运，细菌的基因不只是由母体到子体的纵向遗传。它们时常能获得由质粒带来的外源基因。当伯耶和科恩在1974年利用质粒将DNA片段植入细菌的细胞时，基因横向转移这个自然过程之中突然有了人类的插手。细菌能得到的不再只是来自其它同类细菌的基因。它们可以是人类植入的任何外源基因，比如那来自青蛙，跨越了巨大物种沟壑的基因。得到青蛙基因的细菌因而不再是自然的生命。它们是人类有意识设计和操纵的产物，亦即人为“基因改造”（genetic modification）后的“转基因生物”（genetically modified organism，简称“GMO”）。

作为自然界最为复杂精巧的生物，人类凭借独有的智慧在20世纪中期发现、破解生命的编码，随后又通过基因重组技术获得改写编码、改造生命的能力。这个非凡的进步既振奋人心也令人担忧。伯耶和科恩的实验问世后不久，伯格和他邀请的140位科学家齐聚阿西洛马讨论基因重组技术的安全问题。他们那时警觉的还只是人为“设计制造”出超级病毒或细菌的潜在威胁，为此达成防护措施上的共识。

但人类一旦掌握驾驭生命的能力，其应用不会只限于微生物世界。正如《滚石》杂志记者的设问：我们现在可以改写基因编码了，我们要说什么？仅仅六年后，克莱恩自以为是地给出他的答案：“我们”要改造人类自身，通过对基因中错误的修正和补充达到祛除疾病、增进健康的目的。那也正是霍奇基斯所谓基因工程的主旨。

然而基因非同小可。尽管在科学家眼里，生命的蓝图并非上帝恩赐的杰作，它们毕竟是几十亿年进化的结晶。人类才刚刚开始认识生命的编码，只能从中辨认出极少数的基因，对那之外浩如烟海的编码及功能还一无所知。在这样的情况下贸然动手更改风险极大，其作用也许不止于病人本身，还可能通过遗传波及他们的子女后代。这事关人类基因库的完整和保真，绝不可等闲视之。克莱恩的胆大妄为将这个风险真实地展现在人们眼前。他那两位病人便是最早接受转基因的人类。

这个事件影响广泛，甚至惊动当时在任的美国总统卡特（Jimmy Carter）。总统和国会责成政府机关研究基因工程会带来的问题和挑战，制定相应的伦理规范。在那个1980年，卡特政府和科学界人士权衡利弊达成共识。以救死扶伤为主旨的“基因治疗”（gene therapy）可以在现有的医药规范下继续进行，但绝对不可逾越一条红线：触及人类基因库，影响后世千秋万代的命运。

魏斯曼早在19世纪末反驳拉马克获得性遗传和达尔文泛生学说时将生物体的细胞分为两类：通常的体细胞和专职遗传、只带有一半染色体的生殖细胞。当作为生殖细胞的卵子和精子结合成受精卵时，它们各自携带的染色体一起为下一代提供基因。与之相反，体细胞不参与生殖遗传。它们之中的变化与生物体后天获得的经验一样，无法在生殖过程中直接传递给子女。正因为不存在拉马克的获得性遗传，基因治疗获取用武之地。

克莱恩的实验所利用的造血干细胞属于体细胞，因而原则上可以继续进行。但他自己已经失去资金和资格。整整十年后的1990年，美国国立卫生研究院的几位医生用相似的手法在两位患有“腺苷脱氨酶缺乏症”（denosine deaminase deficiency，简称“ADA”）女孩的免疫细胞中植入所欠缺的基因，让她们的身体重获自主制造腺苷脱氨酶的能力而摆脱病魔。基因治疗这才有了成功的案例。

不过美中不足，那两个女孩病情的改善是否确实因为基因治疗的效果存有争议。在随后的1990年代，基因治疗技术进展缓慢陷入困境。一名接受基因治疗的少年由于体内发生过度反应不幸死亡。还有实验因为没能按要求严格监控副作用而致使病人得了癌症。这些恶性事故迫使美国食品药品监督管理局暂时叫停所有基因治疗实验。

但也是在那个年代，转基因技术找到可以大有作为的广阔天地。

作为地球上绝无仅有的智慧生物，人类自古以来都在插手其它生物的进化，在它们的“物竞”中越俎代庖地扮演“天择”角色。人类以自己的需要或喜好遴选品种及物种，主导被驯化的植物和动物的演变。这样的育种实践曾经启发达尔文的进化论思想。孟德尔也正是在不同品种豌豆的杂交实验中发现遗传规律。

人类甚至通过跨物种杂交培育出特别的新物种。在有性生殖中，生物体分别从父亲和母亲获得两份基因，虽有所不同但相差无几。而如果父母分属不同物种，后代继承的两份基因之间就会有大得多的差异。马和驴交配而生的骡会得到一份马和一份驴的基因。它们分别在骡子的细胞工厂中指导生产不同的蛋白质，行使不同的基因调控。骡因而拥有比驴强大的身躯和远胜于马的耐力，在人类看来得“天”独厚。

动物的种类名目繁多，互相之间能够杂交的只是凤毛麟角。除了明显的生理差别导致不同种动物无法交配之外，不同物种的两份基因通常也无法在生命过程中和平共处。即使是表面上生机勃勃的骡子，它们的细胞核内有着63根染色体，其中32和31根分别来自马和驴。因为总数是奇数，这些不配对的染色体无法在减数分裂中平分，成为生殖细胞产生过程中无从逾越的障碍。骡子因而不能繁殖后代，不具遗传功能。这在适者生存的进化中属于绝对的劣势。如果自然界偶尔出现马与驴“自发”杂交而诞生骡，这个新物种也会随着那只骡的去世而消失。但因为骡能为人类所用，它们在人类的主导和呵护下也能“一代又一代”地持续存在，并以其独特的体征和能力被誉为具备“杂交优势”。

骡的这个“优势”正是来自它们同时具备的马和驴两种基因。它们在骡的体内恰好能够相安无事，各自发挥长处。这是动物杂交中极为少有的成功范例。相比之下，人类在植物的改造中取得的成就更为辉煌。

自从人类学会刀耕火种，摆脱原始的狩猎采集生活方式而开始第一次农业革命以来，地球上的植物生态发生天翻地覆的改变。在人类持之以恒地挑选优势种子和以人工授粉、嫁接等手段的杂交育种的帮助下，谷物、蔬果和棉花等农作物历经千百年遗传改造，早已与它们的原生态大相径庭，产量和质量都有了急速的提高。我们今天熟悉的水稻、小麦、玉米等农作物中都同时含有很多种不同杂交母体的基因成分。

与此同时，人类对这些衣食来源的需求更是突飞猛进。即使是在高度工业化的现代社会，提高农作物产量、增加食物营养仍然是关系到人类生死存亡的战略需要。在传统的育种和杂交手段已经被发挥得淋漓尽致，不再能继续胜任的20世纪末期，基因改造恰逢其时地出现在农业技术前沿。

与人类先天地不具备自己生产维生素C能力类似，植物很多影响产量和质量的表现可以归咎于欠缺某个基因。杂交正是在已有的生物体中引入外源基因的一种方式，比如骡可以被看作得到马基因的驴或得到驴基因的马。然而杂交也只是一种粗暴、盲目的“拉郎配”。因为事先无法预测杂交的产物能否成活、其中的基因混合又能否产生所需的效果，育种专家多少年坚持不懈的辛苦努力往往最终付之东流。少有的成功多半还是取决于好运气。直到1990年代，基因重组技术让人们得以有选择、有控制地将缺乏的基因直接植入细胞，实现“对症下药”的基因治疗。

植物与动物看起来没有什么相同之处。但它们都是由细胞组成，其中有着同样的细胞核、染色体、DNA、RNA以及蛋白质、酶等等生物大分子。在分子层次上，植物与动物及人类有着相同的生命过程。植物也会受到细菌和病毒的感染，因而也可以通过科恩和伯耶的基因重组手段获取外源基因。只需找到侵蚀植物的合适病毒、细胞作为载体，人类就能够以转基因手段改造植物。这为新时代的育种专家和公司带来史无前例的机遇。

1994年，一家也是在1980年代基因大潮中涌现的新公司“加州基因”（Calgene）推出新品种的西红柿。作为市场上最普通的蔬菜，西红柿却也最让业者头疼。它们非常娇嫩，成熟后立刻变软，根本来不及运输、售卖。菜农不得不在西红柿尚属青涩时采摘，运到市场后再用化学手段催熟。这是一个不得已而为之的步骤，致使市场上的西红柿缺失自然成熟应有的口味和营养。

与生物体内大多数有机化学过程一样，西红柿成熟后的变软是由于一种酶的作用。在分析产生这种酶的基因的碱基序列后，加州基因公司别出心裁地将一种与该序列完全互补的基因植入能够感染西红柿的细菌。被感染的西红柿于是有了两份互补的基因。它们各自产生的RNA分子因为碱基对的互补结合在一起，都无法再去完成合成酶的使命。于是，这样的西红柿不具备使其变软的酶，完全可以等到成熟后再采摘运输上市。

获得美国食品药品监督管理局的批准后，这个西红柿品种成为第一个进入市场销售的转基因食品。可惜作为新产品，这款西红柿价格不菲，口味也乏善可陈。它没能被消费者接受，遂也成为最早偃旗息鼓的转基因食品。虽然首战失利，加州基因也已初露锋芒，随后被慧眼识珠的“孟山都”（Monsanto）公司收购吞并。

孟山都成立于1901年，是一家历史悠久的化工企业。在1970年代初，孟山都开始专注于农业科技，发明以草甘膦（glyphosate）为主体的化学除草剂。因为草甘膦可以轻易地剿灭几乎所有种类的杂草，他们为这个除草剂起了一个醒目的商业名称：“一网打尽”1。一经问世，该除草剂即风靡市场。

可是人类赖以生存的农作物也都是草类，属于被草甘膦一网打尽的范畴。因此，孟山都的除草剂无法在农田里使用。20多年后，孟山都终于找到诀窍，应用基因重组技术相继在大豆、玉米的种子中植入特别选取的基因，使它们具备针对草甘膦的抵抗力。在种植这些转基因作物的大田里喷洒草甘膦时，所有杂草果然被一网打尽，唯独这些人类需要的大豆、玉米安然无恙。除草的过程因而大为简化，既显著降低成本，也因为无需频繁使用不同除草剂而避免过度危害环境。

侵害农作物的还有害虫，那在传统上也是通过喷洒农药控制。杀虫的农药含有针对动物的毒素。它们虽然对植物丝毫无损，但对鸟类、鱼类等无辜的野生动物以及农畜和人类的生命和健康构成相当的威胁。一个极端的例子是俗称为“滴滴涕”（Dichloro-Diphenyl-Trichloroethane，即“DDT”）的杀虫农药。因为对付害虫有着显著成效，滴滴涕在1940年代问世后即大受欢迎。直到20多年后，人们才逐渐认识到滴滴涕对人类和环境所能造成的危害。这个杀虫剂在1970年代初开始被禁用。

好在转基因技术也有对付害虫的高招。人们早就知道一种叫做“苏云金杆菌”（Bacillus thuringiensis）的细菌是昆虫的死敌，其毒素可以令害虫的消化系统彻底瘫痪。也是在抗草甘膦转基因作物问世的1990年代中期，孟山都发明了抗虫害的转基因作物。他们在棉花、玉米种子中植入采自苏云金杆菌的基因，使得这些作物的每个细胞中都产生同样的毒素，即“Bt蛋白”。害虫啮食这些作物的任何部分时都会立即中毒死亡，而不以这些农作物为食的其它虫豸完全不受影响。有了Bt蛋白基因，农作物便自带对付害虫的防御武器，不再需要有强烈副作用的杀虫剂。

同时，Bt蛋白只能在虫类的碱性消化道内翻江倒海。人类和其它动物的消化道呈酸性，Bt蛋白在其中无能为力。这样，被转进Bt蛋白基因的食物可以安全地为人类及牲畜享用。

因为这些独特而明显的优势，孟山都和其它育种、农业科技公司全力以赴寻找各种能够增强农作物“体质”的基因，逐一植入玉米、棉花、大豆等与人类生存息息相关的农作物中，让它们在抗虫害、抗草甘膦之后又获得防病、抗旱、抗倒伏等能力，大幅度地提高产量、降低成本。

自20世纪初以来一直大力支持生物学发展的洛克菲勒基金会也积极参与。他们资助的一个项目在水稻中植入能产生胡萝卜素（carotene）的基因，生产出富含维生素A（vitamin A）的稻米。这种新品种的米粒有着与胡萝卜相似的淡黄色，被俗称为“黄金大米”2。但其真正的价值在于维生素A是传统稻米中完全不具备的营养成分。如若普及，黄金大米有助于解决以米饭为主食的东南亚人民长期缺乏维生素A的健康难题。

这是一场突如其来的农业革命。

两千多年以来，梦寐以求优质农产物的人类只能被动地等待合意的突变在自然界出现和被发现。包括林奈、布朗、达尔文、华莱士的前辈生物学家都曾不畏艰险地满世界考察，搜寻可能会有帮助的罕见品种。以纳普和孟德尔为代表的育种专家们则不辞劳苦地试图在杂交中寻求遗传规律，获取优势品种。

转基因技术彻底改变了这些传统的育种模式。与杂交的盲目特性相反，分子生物学家可以有意识地选取所需的单个基因，有针对性地为农作物实施基因治疗和改造，让它们更为健康强壮，更富有营养。有效基因的来源也不再拘束于能够互相杂交的植物。它们可以来自与农作物相差甚远的物种，比如作为微生物的细菌。

因为每个被植入基因的作用——它们所能产生或避免的蛋白质——都一目了然，这个过程也能最大限度地避免副作用，不至于带来额外风险。即便新产品出现未曾意料的问题，也容易在实验的监控和测试过程中被及时发现。因此，曾在阿西洛马为基因重组技术安全性伤透脑筋的科学家群体对转基因在农业战线上的运作信心十足，没有任何争议。美国的食品药品监督管理局、环境保护局3和其它相关管理部门也都采取明智的政策。新的转基因食品只要能被证明与传统的自然或杂交食物同样安全即可获得批准。

但在欧洲和世界其它国家，转基因食物的推广却还是阻力重重。经历过滴滴涕等农药前车之鉴、在相当程度上失去对科学界信任的民间社会在新生事物前如临大敌，认定转基因食品势必为消费者带来过敏、中毒、致癌等种种风险。基因突变是癌症和其它顽固病症的罪魁祸首，“基因”因而也成为大众闻之色变的科学名词。直接对基因实施改造的转基因技术首当其冲，更是最为令人恐惧的潘朵拉盒子。于是，针对转基因产品和科研的抗议行动此起彼伏方兴未艾。激进的环境保护组织甚至采取暴力手段，蓄意摧毁大学、研究所的转基因试验田。在沃森的冷泉港实验室，并没有种植转基因作物的试验田和温室也遭受池鱼之殃。同时，与转基因针锋相对的“有机”（organic）食物也风行一时，尽管它们的价格往往会比价廉物美的转基因食品高得多。