生命编码背后的故事（卌五）

抗癌战争

Jan 24, 2023

1981年夏天，80高龄的鲍林携同77岁的妻子艾娃第二次来到中国。他们在八年前已经访问过这个那时忙于文化大革命的陌生国度，曾兴致勃勃地游览长城、参观人民公社。这一次，夫妇俩看到的又是一个正在改革开放的国家，终于有机会在恢复正常教学秩序的大学里做报告。

自从辞职离开他度过整个研究生和教学、科研生涯的加州理工学院，头顶两个诺贝尔奖桂冠的鲍林沦为学术流浪汉。他参与致力社会改革的研究所，也试图再度谋取大学职位，但所有努力均告失败。因为饱含争议的公共形象，他已经不能被自命清高的象牙塔容纳。不得已，鲍林募集资金自创研究所，为自己在学术界保留一席之地。但他不再拥有像样的实验室，只能回到青春年代学习量子力学时那种一支笔、几张纸的理论推演。他甚至回归纯物理学，试图解决原子核内部结构的难题。

获得诺贝尔和平奖后，鲍林将奖金投入几年前用化学奖奖金购买的大苏尔海滨庄园修建新房。在那些寂寞的年月里，他和艾娃或者满世界旅游或者在他们这个与世隔绝的温馨小窝里隐居，在彼此的陪伴中寻得平静和慰籍。

但艾娃在访问中国期间突然腹痛难忍。他们不得不提前打道回府。

艾娃五年前被诊断患有胃癌。在手术切除肿瘤和胃的大部后，她没有遵医嘱接受后续的“化疗”——即“化学疗法”（chemotherapy）——只在丈夫指导下服用高剂量的维生素C（vitamin C）增强自身免疫力。从北京回来后，她的癌症已经复发转移，无法再施行手术。艾娃又一次拒绝化疗，只是继续服用维生素C和止痛药。鲍林也每天精心地为她准备富含维生素C的水果蔬菜，但终究无力回天。艾娃在那年12月初去世。

维生素C又叫“抗坏血酸”（ascorbic acid），是人体运作必不可少的一种有机酸。然而人却无法自己生产这种酸，只能通过进食蔬菜水果摄取。长期缺乏维生素C会导致所谓的“坏血病”（scurvy），曾经是威胁远航船员健康和生命的主要疾病之一。好在人体对维生素C的需求并不大，日常的饮食即可满足。即使是远航时，只要多准备一些柠檬、橘子就能够有效地避免坏血病。也许正是因为可以如此得来全不费功夫，人类千万年来或者没能进化出、或者丢失了某种酶的基因，以至于无法自己生产这个对自身健康至关重要的化学物。

广义而言，这与因为缺失特定酶基因的苯丙酮尿症属于同样的分子病。只是维生素C的基因缺陷为全人类共有。一位名不见经传的生物化学家指出，如果人类能够像其它哺乳动物一样自己生产维生素C，相应的产量会远远大于从食物中摄入的份量。因此，人体其实处于严重缺乏维生素C的状态。虽然食物中的维生素C足以避免坏血病，却还是会导致其它各种疾病甚至癌症的频繁发生。

这个新奇的观点引起鲍林的注意。他和艾娃亲身体验，在正常饮食之外每天加服高剂量的维生素C。两人很快都察觉到自己的身体更具活力，尤其是得以摆脱曾经让他俩苦不堪言的季节性感冒。鲍林因而认定维生素C是防治感冒的灵丹妙药。

不久，苏格兰一位医生报告临床实验结果：服用高剂量维生素C的癌症病人的肿瘤会逐渐缩小甚至消失。鲍林又如获至宝。他不仅指示自己的研究所全力投入维生素C效用研究，还频频发表文章和演讲向公众推荐每天服用比美国食品药品监督管理局1建议剂量多几十倍的维生素C。因为广为人知的名气和顶级化学家身份，他出版的普及性读物风靡全国。一时间，原来只是常规营养补充剂的维生素C在美国各地供不应求，奇货可居。

鲍林的言行立即遭到医学界和营养学界的一致反对和抨击，但他不为所动。在他的坚持下，国立卫生研究院提供专项资助进行正规实验，结果没能发现维生素C的神奇效用。鲍林依然一边发表论文反驳实验结果，一边继续向公众鼓吹维生素C。直到艾娃去世的几天前，他还固执地相信自己能用越来越高剂量的维生素C挽回爱妻的生命。

艾娃病故十年后，常年孤独生活、已经彻底被学术界抛弃的鲍林也被检查出患有前列腺和直肠癌。他已经90高龄，接受切除手术后一如既往地以蔬菜、水果和果汁为食，加以大剂量的维生素C。三年后，鲍林于1994年8月19日离世。

人类对癌症并不陌生。古希腊的希波克拉底观察过人体和动物身体内的肿瘤，按照其外形称之为“螃蟹”。那便是英文“癌”（cancer）的来源。两千多年来，多少代名医对这个怪物一筹莫展。直到20世纪中期，人们才通过生命的分子过程理解癌症的机理。

个体的生命始于一颗肉眼不可见的受精卵，在不断的细胞分裂中发育长大。那应该是一个指数增长的过程。如果细胞一味地分裂，所有生命体都势必长成不可一世的庞然大物。显然，生命的蓝图中有着精巧的设计，能够在适当的时刻终止体内细胞的持续分裂。一旦发育成熟，生物体不会再继续长大。它们体内还会继续着细胞分裂，但只是为了补充新陈代谢中被淘汰的旧细胞。

然而，如果动物的皮肤、骨骼等机体受伤时，伤口附近的细胞又会被紧急动员，重启大规模分裂产生新细胞修补损伤。伤口痊愈后，这样的细胞分裂又随即终止，恢复原先的安静状态。

细胞的分裂之所以能够如此张弛有度收放自如，其背后便是雅各布等人发现的基因调控机制。基因中定义着五花八门的蛋白质，其中一类是专门调节细胞内各种化学过程的“生长因子”（growth factor）。这些有机大分子有着各自特定的形状，可以通过与相应的受体结合获取并传递环境信息，根据需要开启或关闭调控基因的开关。当协助细胞分裂的酶的基因被关闭时，细胞工厂无法继续生产那些酶，细胞也就不再能继续分裂。反之亦然。

胰岛素就是一种生长因子，负责调控血液中的糖分。如果因为基因突变不能合成足够的胰岛素，人体会出现糖尿病。相似地，体内某些细胞也可能因为基因突变不能合成某种生长因子而丧失调控自己分裂速度的能力。这样的细胞会无拘无束地分裂。它们的后代细胞继承着母体的突变，也同样自由自在地分裂着。它们的数目于是会肆无忌惮地指数增长，很快在身体内形成明显可见的螃蟹状肿瘤。恶性的肿瘤——癌——细胞还会随血液循环迁移到身体各处扎根生长，那便是癌细胞的转移扩散。那时的癌症已是晚期，不幸的患者来日无多。

成形的肿瘤可以通过手术切除，但只要体内还残留有会无节制分裂的癌细胞就难免死灰复燃。对付这样的顽疾，即使现代医学也只有两种差强人意的手段。那就是分属化学武器和物理武器的化疗和“放疗”：“放射疗法”（radiotherapy）。

物理学家伦琴在20世纪初发现X射线后，这个奇异的射线立即在医院里大显身手。它不仅可以被用来拍摄透视人体的照片，也能杀死癌细胞。居里夫人发现的放射性元素“镭”（radium）所发的射线也有同样的功能。于是人类有了对付癌症的放疗。2与伦琴一样，居里夫人放弃申请专利，还将自己千辛万苦分离出的镭无偿捐献给医院用以治病救人。

第二次世界大战后期的1943年12月2日，停泊在意大利南部巴里市港口的几十艘船只突然遭到100多架德国轰炸机狂轰滥炸，人员物质损失惨重。但在公开的战报背后还有一个秘而不宣的震惊：在轰炸中受伤和死亡的一些士兵和船员遭受了毒气中毒。

28年前，德国军队在第一次世界大战中施放毒气，将具备大规模杀伤力的化学武器引入人类战争。国际社会在战后以条约方式禁止这一残酷武器的使用。第二次世界大战虽然在规模上后来居上，毒气还没有在战场上出现过。巴里港口蒙难者遭遇的毒气并非来自敌军。泊在那里的船只中有一艘美国军队的运输艇，不为人所知地装运着2000个毒气弹。那是美军为一旦德军使用毒气即刻以牙还牙所做的部署。不料毒气弹在遭受轰炸后严重泄漏，造成自己人的死伤。

美军指挥部将这个意外作为军事机密严加掩藏，同时也借机研究吸入毒气者的生理反应。他们意外地发现受害者血液中的淋巴细胞（lymphocyte）大为减少。因为淋巴瘤（lymphoma）和白血病（leukemia）会导致淋巴细胞数目的大幅增加，这意味着毒气中的某种成分可能会对这两种疾病有所帮助。

其实在那一年前，耶鲁大学医学院的两位医生已经在实验中给淋巴瘤患者注射“氮芥”（nitrogen mustard），观察到明显的抑制病情效果。氮芥是毒气的主要成分，而淋巴瘤和白血病则都是让人闻之色变的癌症。后续研究发现氮芥能杀死相当多种的癌细胞。于是对付癌症又有了化疗的手段。

然而，无论手术切除、放疗还是化疗都无法根除癌细胞。即使癌症被成功“缓解”（remission），也随时可能卷土重来。放疗和化疗更是会在杀死癌细胞的同时残酷地伤害正常细胞，为病人带来痛苦不堪的副作用。癌症依然是人类无可奈何的不治之症。

1971年底，美国总统尼克松（Richard Nixon）签署国会通过的“国家癌症法”3，大举增加联邦政府针对癌症的科研投资。他大张旗鼓地“向癌症宣战”4，誓言将在十年内彻底扭转人类面对这个顽症的被动局面。发现DNA双螺旋结构的生物学家沃森也应邀加入新成立的国家癌症咨询委员会。

那时的沃森已经在冷泉港实验室担任了三年的主任。虽然才40出头，还在哈佛大学挂着教授的名，他也已经淡出前沿的学术研究，全力投入冷泉港的管理和复兴。这个先后在优生学和噬菌体研究中引领过新潮流的实验室久负盛名，但在第二次世界大战后日趋冷落。沃森对这个环境优雅的所在情有独钟，上任伊始即选定癌症作为实验室的下一个攻关目标。那时尼克松还没有登上总统宝座。

在癌症上，沃森也是感同身受。他上大学时曾亲眼目睹一个叔叔被皮肤癌夺去生命，从此极力避免在太阳光中暴晒。1979年时，与他最为亲密的妹妹蓓蒂也得了乳腺癌，幸而在长达一年的化疗后获得缓解。作为生物学家，沃森深知物理的放疗和化学的化疗都只是企图消灭癌细胞，实为治标不治本。肿瘤的出现是因为细胞中欠缺规范其分裂的生长因子，其根源与苯丙酮尿症、糖尿病、亨廷顿病等病症一样在于基因的突变。真正攻克癌症还需要能直接对付基因突变的生物武器，而当务之急则是找出导致癌症的突变基因。

与单一基因突变所导致的亨廷顿病不同，癌症往往是多个基因突变的综合效果，而且不都来自父母的遗传。后天的环境因素，比如X射线或宇宙射线的照射、抽烟酗酒等不良生活习惯都可能触发某种能导致癌症的基因突变。某些病毒也能够将它们携带的突变基因植入人体细胞，为宿主带来癌症。因为病源如此复杂，沃森和其他主流科学家普遍认定像韦克斯勒和古塞拉那样通过遗传族谱统计分析寻找致病基因的手段在癌症面前无能为力。

沃森因而无法认同尼克松要在十年内取胜的大话，公开指责他们大大低估了对付癌症的困难。虽然在冷泉港实验室已经展现出非凡的行政管理才能，沃森随心所欲口不择言的风格与循规蹈矩的政府官僚格格不入，不久就被从那个委员会中排挤出局。但沃森发现自己也可能过于悲观，低估了新一代遗传学家寻猎致病基因的决心和韧性。

伯克利的金（Mary-Claire King）就是这样一位年轻人。还在攻读博士期间，金在导师威尔逊（Allan Wilson）指导下比较人类与黑猩猩（chimpanzee）体内蛋白质和碱基序列的区别，以统计方法推算二者的基因具备高达99%的相同性。这是一个令人惊诧的发现。无论外表还是行为，人类显然与黑猩猩迥然相异，更遑论人类独有的智慧能力。这些天壤之别竟然只来自大约1%的基因以及基因之外调控机制——沃丁顿所谓的“表观遗传”——的差异。在达尔文的生命之树上，人类与黑猩猩是最为接近的邻居。根据二者的基因差别，金估算出人类与黑猩猩的“相揖而别”只在距今500万年之前。那在几十亿年的生命进化中不过千年一瞬。

金在1974年博士毕业后即全身心投入搜寻对妇女健康威胁最大的乳腺癌和子宫癌基因。在一位研究生的建议下，她着重收集女性在非常年轻时已经患癌的病例。这些病变相对来说应该与后天的环境因素关系不大，更可能通过遗传关联寻找出其背后的基因。经过十多年孜孜不倦的探索，金终于在1991年发现乳腺癌和子宫癌的基因疑踪。那是在17号染色体的一个RFLP分子标记附近的突变。这一突破在韦克斯勒和古塞拉找到亨廷顿病基因大概位置后又一次令沃森和整个遗传医学界震惊。金完成了一个更为不可能的任务。

不过，那时亨廷顿病基因大概位置的发现已经有了八年之久，而古塞拉还在那个染色体位置附近一小段一小段地为碱基测序，尚未能发现亨廷顿病的基因本身。金的乳腺癌基因搜寻也还面临着一个同样漫长的摸索。沃森及时地提醒金，有一位熟悉17号染色体的碱基测序专家应该可以助她一臂之力。

几年前，上海出生、香港长大，在加拿大工作的徐立之（Lap-chee Tsui）也是在17号染色体上找到遗传病“囊性纤维化”（cystic fibrosis）基因的RFLP分子标记。为了加快寻找该基因的步伐，他没有像古塞拉那样在标记附近沿着碱基序列逐一测序。密歇根大学的柯林斯（Francis Collins）刚刚发明一种“染色体跳跃”（chromosome jumping）方法，可以在碱基序列中每隔一段“跳跃”测序，大大缩短那大海捞针般寻找基因所需的时间。徐立之邀请柯林斯加盟后只用了两年就在1989年找到导致囊性纤维化的基因突变。那时，古塞拉还没能找出亨廷顿病的基因。

沃森对柯林斯的新方法十分欣赏。他告诉金：“我发现双螺旋时需要弗朗西斯的协助，你现在也需要一个弗朗西斯。”5柯林斯因而在沃森的撮合下加入金的团队，故伎重演地使用跳跃测序方法仅用三年时间便发现能导致乳腺癌的“BRCA1”——“乳腺癌（BReast CAncer）一号”——基因。这是一个神奇的速度，他们只比古塞拉终于发现亨廷顿病基因晚一年。其后不久，第二个乳腺癌基因“BRCA2”也被发现。

然而，金和柯林斯还是未能拔得先筹。一个名叫“麦利亚德基因科技”（Myriad Genetics）的公司抢在他们之前找到BRCA1基因并申请到专利。作为商业公司，麦利亚德不失时机地推出实用的服务项目。顾客只需用拭子在口腔中采集少量DNA试样提交检验，就能知道自己是否携带有BRCA1或BRCA2基因。这个简单方便的测试在市场上大受欢迎。虽然测试结果并不能准确预测将来得乳腺癌的可能性，一些年轻女性在得知肯定性结果后即决定接受乳房切除手术，防患于未然。6同时，成立没几年的麦利亚德公司也从中牟得暴利，一蹴而成举足轻重的科技大公司。

麦利亚德的捷足先登其实并不完全意外。在那个生物科技突飞猛进的时代，一支财大气粗、立足于大学和研究所之外的力量正在异军突起。

1978年初，斯旺森在旧金山附近四处搜寻，终于在城市南端为他和伯耶日益壮大中的基因泰克公司找到一个合适的新居。那里濒临海湾交通方便，曾是北加州肉类加工包装公司集聚地，后来又演变成当地的钢铁中心。那些所谓的“夕阳工业”在1970年代末已经没落，遗留下一些废弃的仓库和厂房。斯旺森选定其中一间挂上基因泰克公司的招牌。与他们分租那间库房的是一家简陋不堪的色情录像带邮购公司。

短短十来年后，那片荒废的工业区焕然一新。美轮美奂的现代办公楼错落有致，宛如一个优雅的大学校园。已然财大气粗的基因泰克拥有沿着海边的一连串大小办公楼。其主楼外还特地设有一座真人大小的铜质塑像，再现伯耶和斯旺森第一次见面交谈的场景。

在那里与基因泰克毗邻的也都是在1980年代成立壮大的新公司，比如“安进”（Amgen）、“健赞”（Genzyme）等等。与领跑的基因泰克、渤健一样，这些公司名称都是生造出来的新词，含有“基因”、“酶”等生物学“元素”以彰显它们的身份和目标。在通往这个新兴工业区的大道上，基因泰克自豪地设立一个醒目的路牌：“南旧金山：生物科技诞生地”。

100多年前，轰轰烈烈的淘金热曾经造就旧金山这座闻名全球的城市。生物科技也是一个几乎取之不尽的金矿，等待着人们的发现和开采。每一个致病基因突变都如同一个新矿脉，会带来与之相关的基因测定、筛查以及相应药物生产的巨大商机。在人工生产胰岛素的竞争中获胜后，基因泰克马不停蹄地在一系列与人类健康息息相关的生长因子、“干扰素”（interferon）以及能防止“侏儒症”（dwarfism）的“人类生长激素”（human growth hormone）上捷报频传。在为无以计数病人造福的同时，基因泰克收益甚丰，也为当年在斯旺森游说下慷慨解囊的风险投资公司带来巨大的回报。

紧跟在基因泰克之后，新兴生物科技公司在庞大的风险投资推动下如雨后春笋。众多的分子生物学家也纷纷踏着伯耶、吉尔伯特等人的脚步走出象牙塔投入创业大潮。他们一方面希望能够借助风险投资加快基因技术走向市场的步伐，一方面也为自己谋取身在大学清水衙门难以想象的高额报酬。在最后关头超越大学实验室中的金和柯林斯一举夺得乳腺癌基因专利权的麦利亚德基因科技公司也是吉尔伯特的杰作。他在被迫离开渤健公司后并没有一蹶不振地回到大学校园安身立命，不久就又一个接一个地创办起新的公司，终于也获得自己的成功。

在激烈的科技和商业竞争中，伦琴和居里夫人为公众利益放弃专利的时代已经一去不复返。基因专利成为这些新科技公司不惜成本角逐、交易的金矿，也无时无刻刺激着新发现的不断涌现。由于政府、大学和商业公司的三管齐下，以基因为本的生物科技和应用在1980年代进入前所未有的黄金时期。

不过，尼克松向癌症宣战的十年期限也已经悄然而逝。正如沃森所料，攻克癌症的梦想仍然遥遥无期。但几乎不为人注意地，一场新的农业革命却已经随着新时代的淘金大潮不期而至。

（待续）

系列目录

U.S. Food and Drug Administration

放射疗法也曾被称作“伦琴疗法”（rontgenotherapy）。

National Cancel Act

war on cancer

克里克和柯林斯两人的名字都是弗朗西斯。

2013年时，37岁的电影明星朱莉（Angelina Jolie）也因为查出自己携带BRCA1基因、有87%可能会得乳腺癌而未雨绸缪地接受乳房切除手术，引起媒体轰动。

历史、科学及其它

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