生命编码背后的故事（卌四）
1968年4月，纽约一位29岁的孕妇到医院就诊。这是她第四次怀孕。过去她三次怀孕一次流产、一个夭折，只得到一个健康的孩子。那两个不幸的孩子都被检查出患有“唐氏综合症”（Down syndrome）。那是一个在她另外的家族成员中也很常见的疾病。焦虑的母亲迫切希望医生能为她做产前检查，预先判定这第四个胎儿的命运。
唐氏综合症是英国医生唐（John Langdon Down）在19世纪中期正式报告的一种疾病。患病的孩子通常在面容和行为等方面与他们正常兄弟姐妹有明显不同，也经常伴随着弱智和其它疾病。直到近一个世纪后，一位法国医生才察觉这个并不少见的先天疾病的病因：患者的染色体存在异常。
正常的人拥有23对染色体，每一对里的两根分别来自父亲和母亲。那些染色体中，史蒂文斯最早注意到的性染色体比较特别。女性有着一对X染色体，男性的“一对”则分别是X和Y染色体。在性染色体之外的22对染色体比较规矩，每对中的两根彼此区别不大。它们按照从大到小的顺序依次以第1号到第22号标定。唐氏综合症患者的异常出现在第21号染色体上。他们那个染色体不是一对，而是三根。平白多出的一根染色体是引发病变的罪魁祸首。
在1960年代后期，孕妇产前检查已经相当正规。胎儿在母腹中发育时会有少量的胚胎细胞游离在孕妇的羊水中。医生可以通过“羊膜穿刺”（amniocentesis）获取羊水里的胎儿细胞，直接查看其中染色体的数目和大小、形状。当那位已经怀胎近六个月的孕妇得知她的胎儿细胞中的确有一根多余的21号染色体，出生后势必成为又一个唐氏综合症患者时，她毅然决然地选择了堕胎手术。
这位没有留下真名实姓的孕妇很可能是美国乃至全世界第一个出于胎儿将来的健康原因而堕胎的妇女。显然，那在她心目中是一个合情合理的决定，既可以让未出生的孩子避免先天注定的悲惨一生，也为自己和社会减除不必要的负担。
她本人大概不会意识到，那正是已经有几十年历史的优生学所追求的目标。
美国在1960年代经历激烈的动荡和变革。堕胎这个曾经十分忌讳甚至违法的手术逐渐被越来越自由化的社会接受。那位孕妇就医时，她所在的纽约州三年前刚通过法律允许怀孕不足六个月并有正当医疗理由的孕妇选择堕胎。而其它州各有各的法律，堕胎在很多州仍然被法律禁止。不过几年后，美国最高法院在1973年做出历史性判决，1认定妇女选择堕胎的“隐私权”属于联邦宪法保护范畴。至少在胎儿尚未发育成熟的前期，各州无权禁止堕胎。一夜之间，堕胎在整个美国合法化。
这不仅是美国妇女解放运动的一个显赫里程碑，合法的堕胎也为避免生育有先天疾病的婴儿提供一个便利途径。在1970年代，产前检查在美国蔚然成风。患有唐氏综合症的新生儿数目也连年下降。
自从弗莱明19世纪末在显微镜下看到染色体以来，通过观察染色体研究遗传规律的“细胞遗传学”（cytogenetics）应运而生，也在20世纪中期成为孕妇产前检查时的有力武器。唐氏综合症只是染色体异常造成的多种病变之一。观察细胞中的染色体大约可以鉴别出100来种先天性疾病的可能性，包括男性在有着X、Y两根染色体之外多出一根X染色体的“克氏综合症”（Klinefelter syndrome）、女性缺少一根X染色体的“特纳综合症”（Turner syndrome）等等。按照惯例，这些疾病都是以最早报告它们的医生命名。人之常情，所有父母都会期望自己的孩子健康长寿，没有先天负担。而随着堕胎的合法化，即使妇产科医生也将积极协助孕妇产前检查视为己任。他们的职责不再只是保障母子健康，也需要兼顾新生儿是否会沦为社会负担的考量。
于是悄然间，优生学死灰复燃。
当然时代已经不同。在第二次世界大战后卷土重来的“新优生学”（new eugenics2）与早年曾在美国和纳粹德国甚嚣尘上的优生学实践有着天壤之别。新优生学不再纠缠于遗传中不可靠的“表现型”，直接以更为科学的内在“基因型”为根据。它也不再依赖政府法律的铁腕。无论是借助商业化“种牛”式精子库的“正面优生学”，还是利用堕胎避免社会负担的“负面优生学”，它们都属于民众自觉自愿的选择。那个借助政府暴力将“不合适人口”强制隔离、绝育的年月已经一去不复返。
由染色体异常能够诊断的100来种病在人类五花八门的先天、遗传疾病中只是极少数。有些疾病——比如已经被认识的“分子病”苯丙酮尿症——可以在孩子出生后通过验血等手段筛查。但更多的疾病还只能听天由命，直到发作时才被察觉。
也是在1968年，23岁的韦克斯勒（Nancy Wexler）和比她大三岁的姐姐在为父亲庆祝60大寿时意外得到坏消息。她们53岁的母亲在一年前突然行动不便，已经被确诊患有“亨廷顿病”（Huntington's disease）。在那之前，韦克斯勒的外公和三个舅舅都已经死于亨廷顿病。这是一种具备显性因子特征的遗传病，只要继承到突变的基因就迟早会发病。姐妹俩身体里有着母亲两根染色体中一根，可能正常的也可能带有突变。因此，她们都有着50%的可能性将来会重复同样的厄运。从那一天起，她们的青春年华蒙上阴影。
亨廷顿病是美国医生亨廷顿（George Huntington）在1872年发表的论文中系统描述的一种病症。那时亨廷顿才22岁，刚刚大学毕业。他按照当时的俗称将这个病叫做“舞蹈症”。因为病人的四肢和身躯总在不由自主地激烈搐动，仿佛醉汉的手舞足蹈。一旦发作，病人逐渐丧失对自己身体的控制能力，无法自主生活。这不仅是一个可怕的不治之症，甚至没有医药可以减缓其症状。
年轻的韦克斯勒不甘于消极等待自己命运的转折。她本来已经在修习心理学，这时将亨廷顿病作为自己关注的重点。她的父亲是好莱坞颇具盛名的精神分析医生，通过在电影明星中募捐成立基金会，资助遗传病的研究。两个女儿也都成为基金会的积极参与者。十年后，一直在护理院中苟延残生的母亲去世。韦克斯勒已经获得博士学位，担任着基金会的主席职务。她也已经在基金会的工作中收获遗传病追踪的实用知识和技能，全力投入亨廷顿病的调查工作。
遗传病来自基因的突变。比如镰状细胞贫血症是因为DNA中定义血红蛋白第六个氨基酸密码子中腺嘌呤变成胸腺嘧啶的“一字之差”，造成其生产的蛋白不再能胜任在血液中输氧的使命。不过这个认识来自对病态的镰状细胞和正常的血红细胞蛋白质中氨基酸序列不同的比较，可以推断出相应基因中的差别。至于那相应的基因和其中的一字之差究竟出现在哪根染色体的哪个位置上，还没有人能够知道。
桑格和吉尔伯特发明DNA测序方法后，人类有能力顺着DNA长链一个接一个地“阅读”碱基，因而原则上已经能够辨识出其中的差错。然而桑格为5000来个碱基对的细菌DNA测序时已经勉为其难，那是当时技术所能应付的上限。因为染色体的成对结构，每个人体内都携带着分别来自父母的两套人类基因。女性身体中的两套大致相同。男性因为有着X和Y两根不同的性染色体，两套基因略微有所区别。每套基因都极为庞大，包含有大约30亿个碱基对。这个全部基因的总体叫做“人类基因组”（human genome）：人类生命的完整蓝图。
这是一个名副其实的天文数字，绝非分子生物实验室里的测序功力所能及。而要在那30亿碱基中找出可能存在的一字之差，更无异于大海捞针。因此，类似镰状细胞贫血或亨廷顿病这些遗传病无法像唐氏综合症那样可以在产前检查中预先发现。亨廷顿病惨绝人寰。因为病症往往是在人到中年、已经完成生育之后才开始出现，其病源基因也就照常一代代相传，没能接受优胜劣汰的进化选择。为了将来的人类不至于徒然无助地重复母亲的悲剧和她自己悬而未定的命运，韦克斯勒和她的基金会全力以赴，要在染色体中找到这个病症元凶的踪迹。
假如能知道某个可能致病的基因在染色体中的位置，分子生物学家便可以截取那里的DNA片段，利用伯格、伯耶和科恩的基因克隆技术和桑格和吉尔伯特的测序方法发现基因中造成疾病的突变。虽然依然前路漫漫，毕竟远远强过大海捞针。
早在世纪之初，摩尔根苍蝇屋中的年轻学生斯图尔特文已经找到在染色体上辨识基因位置的诀窍。如果某个突变的遗传行为与性别相关，其基因就会处于那两根标号为X和Y的性染色体上。而两个不同的突变在遗传时总是相伴相随时，它们的基因会在同一根染色体上。遗传相关越紧密，二者之间的距离越短。半个多世纪后，遗传学家在寻找遗传病基因时能依据的也还是这个被称作“连锁分析”（linkage analysis）的手段。
亨廷顿病不分男女均可遗传，其基因不会在性染色体上。在那之外的22对染色体对于寻找基因突变而言浩如烟海。最为困难的还是无法找到任何与亨廷顿病如影随形的遗传特征。相比于DNA中庞大的信息储存，人体可供观察、定位的遗传特征实在太少，又不可能像穆勒用X射线照射果蝇那样人为地制造新的突变以供研究。因此，斯图尔特文的方法几乎无用武之地。
不过，人类其实还有着相当多的遗传特征。只是它们隐藏在DNA的碱基序列中，不属于遗传“表现型”而不为人所知。
在罗伯茨和夏普发现DNA的基因中混有大量不具意义的内含子后，分子生物学家很快也发现DNA长链中基因和基因之间也存在有更多无意义的碱基序列。它们被叫做“基因间隔区”（intergenic region）。那个区域里的碱基序列与基因内部的内含子一样不参与蛋白质的编码，因而不会在人体的外观、功能中显现。作为随着DNA整体不断被复制的碱基序列，它们之中也会发生偶然随机的突变。这些突变不影响蛋白质的编码，所以也在生命的进化过程中始终深藏不露，逃避自然选择。
由于这些“无关紧要”突变的存在，DNA有着“多态性”（polymorphism）：不同的碱基序列可以是同样的蛋白质编码。它们之中真正编码蛋白质的碱基序列毫无区别，只是那些不编码的多余碱基中存在有不同的变异。这些隐藏着的差异只在DNA片段被植入细菌的细胞时才会暴露。细胞中的限制性核酸内切酶辨认的是特定的碱基序列。如果那部分序列中含有变异，同样的酶便不再能认识，无法切割。这样，生物化学家可以觉察出基因间隔区内的突变，为它们赋予一个冗长的名字：“限制性片段长度多态性”（restriction fragment length polymorphism），简称“RFLP”。
麻省理工学院的博斯坦（David Botstein）和斯坦福的戴维斯（Ron Davis）在一次审听研究生项目报告时得到启发，意识到这些随DNA代代相传的RFLP也是人类的遗传特征。如果将它们收集归类，那将是遍布人类染色体中不可多得的“分子标记”（molecular marker）。只要能发现某个遗传病与某个RFLP在遗传时亦步亦趋，就能运用斯图尔特文的连锁分析判定疾病基因会在那个RFLP附近。
亨廷顿病在美国极为罕见，没有足够的病例进行遗传学调查。韦克斯勒在得知南美洲委内瑞拉一个穷困地区聚集着大量患者后立即亲身探访，在那里建立起调查基地。她与当地居民打成一片，因为对病人、穷人发自内心的关怀而备受爱戴。在为不幸的患病者提供护理服务的同时，她和她组织的护士团队细致地了解当地每一个人的历史和家族渊源，收集亨廷顿病的遗传图谱。他们仔细记录那里的一个大家族，其十代共一万八千人可以追溯到一个共同的祖先。那一个人的基因突变为成千上万的子子孙孙带来无尽的灾难。
这是一个几乎与《卡利卡克家族》如出一辙的悲剧故事。但与当年戈达德的助手们浮皮潦草、轻信道听途说相反，韦克斯勒的调查专业严谨。当她在会议上听到博斯坦和戴维斯的RFLP定位方法后，她们立即广泛采集病人和健康者的血样，寄送给远在美国的分子生物学家分析。那更体现着戈达德当年不可能想象的科学进步。
麻省理工学院的博士后古塞拉（James Gusella）不厌其烦地为韦克斯勒送来的血样逐一用酶分解，寻找其中RFLP分子标记的异同。另一所学校的人则将古塞拉的数据对比韦克斯勒调查而得的血缘图谱和健康状况进行统计分析。如此埋头苦干三年后，他们终于在1983年找到一个在遗传中与亨廷顿病步调一致的RFLP标记，表明这个病的基因躲在第四号染色体的某个尖端附近。
因为他们的共同努力，人类第一次利用看不见摸不着的RFLP分子标记作为遗传特征找出一个遗传病基因的藏身之地。在那之后，已经成为哈佛大学教授的古塞拉带领58位合作者继续为那个位置附近的基因一个个地测序。又经过十年锲而不舍的努力，亨廷顿病的基因终于在1993年原形毕露。这个突变与造成镰状细胞贫血症的“一字之差”大相径庭。在那个第四号染色体上有一个定义着长达3144个氨基酸的巨型蛋白质的基因，其中有一段重复多遍的密码子“CAGCAGCAGCAG……”，表明该蛋白质中有着一连串的同一种氨基酸：谷氨酰胺（glutamine）。这个奇怪的重复即使在正常人中也参差不齐，重复数目从十来个到30多个不等，但不会超过35个。亨廷顿病患者基因中这个重复数目却超过了40。这个诡异的突变导致生产出的蛋白质长度超标。它们可能在大脑的神经细胞中被切割成碎片，天长日久堆积起来影响神经信号传递而导致这个可怕的疾病。
幸运的是，为揭开亨廷顿病之谜做出杰出贡献的韦克斯勒和她姐姐都没有成为这个病的受害者。
1978年7月25日，一个名叫布朗（Louise Brown）的女孩在英国出生。她看起来只是一个普通的新生儿，却标志着人类生殖医学的又一个新突破：布朗是第一个所谓的“试管婴儿”。
列文虎克早在1677年在显微镜下看到动物和人类的精子。不容易获取的卵子则迟至1827年才被发现。只要条件合适，这些生殖细胞可以在体外的试管或培养皿中存活相当长时间。早在1930年代，生物学家已经在培养皿中让兔子的精子和卵子结合成为受精卵，观察后者的分裂和发育。40多年后，剑桥大学的生理学家爱德华兹（Robert Edwards）和妇科医生斯特普托（Patrick Steptoe）及护士珀迪（Jean Purdy）合作才成功地通过手术获取人类的卵子并让它们在培养皿中存活、受精。尽管这一惊世骇俗的尝试遭到来自宗教界的谴责，他们不屈不挠，携手促成布朗的诞生。
爱德华兹等人研究这个“体外受精”（in vitro fertilization）技术的初衷是帮助那些因各种身体原因无法自然受孕的夫妇生育自己的孩子。这个医疗手段在1980年代逐渐被接受、推广，成为无数年轻夫妇的福音。爱德华兹后来在2010年获得诺贝尔生理学或医学奖。那时斯特普托和珀迪早已过世。爱德华兹自己也在得奖的三年后去世。
当受精卵在培养皿中刚开始细胞分裂时，医生还可以小心地从中移除一个细胞而不影响胚胎的继续发育。这样，他们可以观察那个细胞中的染色体、截取其中的DNA片段进行测序，确定那个受精卵的基因中是否含有从唐氏综合症到亨廷顿病的各种遗传缺陷。没能通过基因审查的受精卵可以很方便地被遗弃，保证植入母亲子宫继续怀孕过程的都是合格的受精卵。这个“胚胎植入前基因检测”（preimplantation genetic diagnosis）步骤简便易行，不像堕胎那样会为孕妇带来极大的健康、精神和社会压力。时至今日，即使健康、能够自然受孕的年轻夫妇往往也会选择体外受精并在胚胎植入前进行基因筛选，避免生育出带有已知致病基因的下一代。
严格来说，唐氏综合症不完全是遗传病。这个病症的出现也与孕妇的年龄相关，年龄越高风险越大。因为学习、事业等压力，现代妇女的生育年龄却在不断被推迟。体外受精也为她们提供了福利。越来越多的妇女选择在20岁左右的最佳育龄时由医生采集卵子冷冻。等到自己准备好后再施行体外受精而怀孕生育，避免高龄卵子的风险。
因为基因科技的进步，人类在进化过程中不再只是被动的样品。像育种专家为各种植物、动物培植优良品种一样，人类已经学会为自己的进化扮演“天择”角色。
发现亨廷顿病基因在第四号染色体上的大致位置后，古塞拉在科学界获得一个绰号：“幸运的吉姆”（Lucky Jim）。人类DNA中的RFLP分子标记很多，需要一个一个地测试才能找到与该病关联的标记。那是另一位吉姆——“诚实的吉姆”——沃森认定为不可能的任务。但古塞拉刚开始测试就碰巧找到他的目标，的确是十分地幸运。
不过他的运气并不长久。接下来，他们还是需要在那个位置附近一个基因一个基因的测序，才能真正找到突变。当他们在1993年终于马到成功时，整个团队已经投入十年的光阴。那也已经是韦克斯勒母亲被确诊的25年之后。那时，其他分子生物学家也沿用同样的方法陆续找到几种类似遗传病的基因，为产前检查和胚胎植入前基因检测提供有力的支持。每一个突变基因的发现都是十多年的心血结晶。
显然，如此愚公移山的精神固然可嘉，在几乎无以计数的人类疾病面前却只是杯水车薪。更有甚者，这个方法只适用于基因突变与疾病一一对应的简单情形。多数疾病并非由单一的基因突变造成，会是多个基因突变的“合作”后果。还有大量的疾病不只取决于基因本身，诸如吸烟、酗酒和污染等后天环境因素也不可忽视。这些复杂性都使得基于传统遗传病调查和RFLP分子标记之间统计关联的方法束手无策。
沃森因而认为只有全面完整地为人类基因组——30亿个碱基对——测序，才能摆脱斯图尔特文式苦苦寻觅基因在染色体上位置的被动局面。当人类能够一个字词一个字词地阅读自己的生命蓝图时，他们便可以信心十足地辨认出其中的各种错失和一字之差，不再需要长年累月的勤勤恳恳。
在沃森组织的一次讨论会上，吉尔伯特在黑板上写出他的估算：为30亿个碱基对测序将是一个五万人年工作量的巨大工程，需要30亿美元的投资。也就是每测一个碱基对都要花费一美元的代价。
（待续）
即“罗伊诉韦德案”（Roe v. Wade）。
也叫做 neo-eugenics 或 newgenics。