1935年,纽约的洛克菲勒医学研究所又发布新的突破。这个进展没有来自成就卓著的利文或艾弗里实验室,但在新闻媒体中引起更为惊人的轰动。研究所名不见经传的年轻人斯坦利(Wendell Stanley)的所作所为实在令人难以置信:他将病毒结晶成像矿盐一样的晶体。
结晶是化学实验室中的基本技术之一。原子或分子虽然不带电,它们互相接近时还是会有一定的吸引力。这个吸引力是大多数元素和化合物在自然条件下“凝聚”在一起成为固体的原因。如果吸引力不够大,它们会像水或氧一样在室温下呈液态或气态,但在温度降到一定程度之下后也还是会“结冰”,成为固体。天然形成的固体中掺杂着大量杂质,不是严格意义上的晶体。化学家需要在实验室里通过蒸馏、溶解等各种手段提纯,然后让纯度极高的化学物在合适的条件下结晶,才能得到理想的晶体。因此,晶体的出现也是检验化学物纯度的可靠标准之一。
在物理学家劳厄和布拉格父子用X射线衍射成功探测到晶体内部的周期性结构,从而真切地展示出原子、分子之间的化学键之后,制备晶体更成为结构分析中不可或缺的实验步骤。相对于食盐、钻石等无机物,大分子的有机物很难形成内部结构有条不紊的理想晶体,令有机化学家伤透脑筋。经过20来年的努力,他们也已经小有成就。老布拉格教授的学生阿斯特伯里已经通过X射线衍射实验测量到蛋白质和核酸分子内部的周期性。另一个学生伯纳尔也正在剑桥积极开展蛋白质的结晶和X射线衍射实验。
洛克菲勒医学研究所里的诺斯罗普(John Northrop)也是这方面的专家。他成功地获得施旺最先分离出的胃蛋白酶的晶体,还借此证明在动物体内将蛋白质分解成氨基酸的酶本身也是一种蛋白质。斯坦利在研究所里照猫画虎,采用同样的方法将一种“烟草花叶病毒”(tobacco mosaic virus)分离、纯化后也获取到相当精致的晶体。这个举止之所以匪夷所思,是因为病毒不是食盐、钻石或者蛋白质、核酸那样的化学物。病毒是活生生的生命。
列文虎克在17世纪利用简陋的显微镜观察到肉眼看不见的“微小生物”。200年后,巴斯德发现这些微生物——细菌——既是将谷物酿成美酒的功臣,也是食物衰败中的罪魁祸首。同时,斯诺和科赫等医生发现细菌也是霍乱、肺结核等传染病的幕后元凶。细菌大多为单细胞生物,与细胞同样大小,可以用特殊设计的过滤器截留。但当这样的过滤器依然无法阻止某些传染病的传播时,巴斯德等人意识到还有着比细菌小得多的致病媒介。那就是在显微镜下也无法观察到的病毒。
烟草花叶病毒在19世纪末被分离,是人类最早认识的病毒。这个病毒专在烟草和其它植物的叶子上繁殖,因被感染的叶子上会出现越来越多的花样斑点而得名。在那个年代,烟草是举足轻重的经济作物。由于烟草花叶病毒的危害性,这个病毒是欧美各地生物实验室中集中力量研究、对付的首要目标之一。在传播肺炎的细菌和病毒研究中占据领先地位的洛克菲勒医学研究所也不例外。斯坦利在那里迈出比其他精于采集、提纯烟草花叶病毒的同行们更大的一步。他将病毒的样品当作普通的化学物质纯化、结晶,居然也得到颇为理想的晶体。
这便成了一个矛盾。
结晶是一个纯粹的物理过程。原子或分子因为吸引力相互接近而达成晶体状的平衡态是经典力学早已熟悉的运动形式。无论是食盐中的氯化钠、钻石中的碳,还是核酸或蛋白质那样的有机大分子,它们都会自然地按照牛顿描述的方式结晶,只是过程中的难易程度有所不同。当斯坦利成功获得病毒晶体时,他也认为病毒与酶类似,不过是一种蛋白质分子。
但烟草花叶病毒显然不是一般的蛋白质。它可以像细菌一样侵害植物的叶子,也与细菌同样地具备超强的繁殖能力。在实验室里,微生物学家可以看到微不足道的细菌在一夜之间长满整个培养皿。烟草花叶病毒虽然无法直接观察,它的繁殖也能通过烟叶表面花斑的蔓延一目了然。
自主行动、自我复制是生命独有的特征。在显微镜下,细胞和细菌自主地躁动、断裂而一分为二,成为两个新的、独立的生命。无论是牛顿的动力学还是新兴的量子力学都无法描述这一现象。那是超越物理、化学定律的“活力”,生命独有的奇迹。
在斯坦利的实验中,烟叶上疯狂繁殖、祸害的烟草花叶病毒在他的试剂中仿佛失去了原有的活力。它们只是像其它无生命的分子一样规规矩矩地按照物理定律结成晶体。在晶体里,每个病毒也与食盐中的氯和钠、钻石中的碳原子无异,端端正正地栖息在晶格中自己所属的位置上,绝不轻举妄动。然而,一旦斯坦利让这个晶体在合适的环境中再度溶解,这些病毒立刻又鲜活如初,再度成为摧残烟叶的凶手。无论经过多少次反反复复地结晶、溶解,病毒的本性不变。它们“复活”之后依然生机勃勃地繁殖复制、侵害庄稼。
因为这一奇葩的发现,斯坦利在1946年与诺斯罗普和另一位美国化学家萨姆纳(James Sumner)一起分享诺贝尔化学奖。
斯坦利实验的新闻传到欧洲时,德尔布吕克尚未离开。他敏感地捕捉到这个实验中蕴藏的奥妙。
学物理出身的德尔布吕克相信即使表现神秘的生命现象背后依然会有物理的解释。在与梯莫菲也夫和齐默尔合写的“三人论文”中,他试图建立“基因突变的原子物理模型”:基因是染色体中原子组成的大分子,其中原子的序列构成生命指令的编码。这些原子彼此以共价键相连,相当稳定、牢靠。生命的编码因而可以精确地随着减数分裂产生的生殖细胞中的染色体传给下一代,延续“龙生龙凤生凤”的代代相传。
当穆勒用X射线照射果蝇时,射线中的高能量光子有一定机会命中这些染色体中的原子序列,像爱因斯坦解释的光电效应那样击飞其中的某颗电子。那颗电子所在的共价键因之被损坏,那里的原子状态或序列会随之发生更动。于是,储存在那个位置的指令信息被篡改,遂引发基因突变。这样,一颗光子与一颗电子碰撞的微观物理过程足以改变宏观生命的演化,甚而直接导致生物体的死亡。因为基因中储藏的信息如此至关重要,德尔布吕克在那篇论文里预测身为大分子的基因会被确证为“生命的终极单位”1。
当然,基因突变远在穆勒动用X射线之前就已经在发生,只是出现的概率非常之低。变异是达尔文进化论的基础。自然选择的前提在于同一物种的个体之间存在有各种差异,才可以在生存竞争中各显身手优胜劣汰。没有个体的变异便不存在自然选择的可能。杜布赞斯基观察到的少数民族也更无从谈起。
从老前辈林奈到达尔文的导师亨斯洛,生物学家的足迹曾经遍及全球各地,以“集邮”的热情和细致搜寻、辨识、分类物种以及物种内的个体差异。拉马克猜测个体的变异也是生存竞争的产物。如果一头鹿总是在觅食高处的叶子,它会逐渐拉长自己的脖子。达尔文则认为变异是随机发生的自然现象。加拉帕戈斯群岛的鸟雀中既会有尖嘴也会有扁嘴的个体,它们只是在各个岛屿的不同环境条件下才有了“每个变种在自己的岛上是一致的”情景。那些随机出现的变种在他们各自岛屿上的自然选择中脱颖而出,成为天择的适者。
达尔文的进化论因此要求生命的信息指令在遗传过程中必须高度保真,以保证“龙生龙凤生凤”。同时,这个信息指令也需要能够随机地发生变化,引发后代中的突变。这个表面上的矛盾在德尔布吕克的“原子物理模型”中有了自然的解释:染色体上的基因大分子因共价键而稳定不变,却又能被高能的光子改写。在穆勒的人为操作之前和之外,德尔布吕克猜测自然发生的突变也有着同样的缘由。20世纪初的物理学家已经认识到地球时时刻刻在被来自天外的高能宇宙射线轰击。好在地球的大气层、地磁场阻挡、分流了几乎全部的宇宙射线,为地球表面的生命提供安全屏障。但极少数的射线依然会抵达地面,可能会像穆勒的X射线一样在悄悄地改写果蝇和其它一切生物的基因,引发随机的突变。在“三人论文”之后,德尔布吕克与梯莫菲也夫又合写一篇论文估算宇宙射线造成基因突变的概率。可惜,他们的结果只是现实中自然变异发生率的千分之一,远远不足以解释自然突变的发生。
但让德尔布吕克更费踌躇的倒是这个模型是纯粹的物理学,没有为“生命活力”留下位置。他是在聆听他最尊敬的导师玻尔《光与生命》演讲后决定投身生物学研究的。玻尔的互补原理强调物理定律不足以解释生命,必须与生命活力相辅相成,互补地理解这个自然奇迹。在给玻尔寄送“三人论文”时,德尔布吕克不得不专门附信表示歉意。
斯坦利的实验立刻让德尔布吕克意识到一个新的契机。烟草花叶病毒在结成晶体时表现得与糖、蛋白质或核酸无异,是毫无“生机”的分子。一旦环境改变,它又显示出强劲的生命活力,自主地繁衍扩散。德尔布吕克看到了一个“活着的分子”2。那也正是玻尔互补原理的生动写照:与光子、电子有时表现得像波有时又表现犹如粒子的“波粒二象性”一样,病毒也有着无生命和有生命的“二象性”。机械的物理定律与灵性的生命活力分别如同描述波和粒子的理论,它们各自都无法完整地描述病毒的行为。只有同时兼顾,才能“互补”地理解这个生命现象。在离开欧洲前往加州理工学院之前,德尔布吕克给玻尔留下一篇心得笔记,详细地记录他对病毒和斯坦利实验的思考。
20多年前,年轻的玻尔通过分析氢原子的内部结构一举成名。那是一个只有一颗电子的最简单原子。玻尔后来曾屡屡感慨,多亏自然界提供了这么一个超级简单的系统,让他得以构造电子的轨道模型,以此出发解释化学键和分子,揭示化学家耳熟能详的元素周期表背后的物理机制。正是在那个过程中,他催生出量子物理学。
那的确是物理学家的一技之长。在理解复杂系统之前,物理学家擅长寻求、构造最简单的模型。3氢原子便是这样一个实例。生物学家却没有那么幸运。他们面对的动物、植物无论大小“五脏俱全”,复杂度均超越人类想像力。即使是肉眼不可见的细胞、细菌也都无法以精炼的模型描述,完全不具备氢原子那样的简单性。
在仔细分析斯坦利的实验后,德尔布吕克意识到那微小的病毒也许正是生物界的“氢原子”。如他所言,那是一个“活着的分子”,既具备生命的活力又不过是一个简单的分子。在与玻尔告别时,德尔布吕克满怀激情,准备到新大陆寻求他们憧憬过多次的“生命原子”4,像玻尔当年剖析氢原子那样互补地研究生命。
抵达加州理工学院后,德尔布吕克举办讲座介绍他在“三人论文”中表达的观点和随后与梯莫菲也夫合作的计算。那里生物部的听众对他这个“物理”理论没有反应。摩尔根对这位来到他实验室的理论物理学生也完全没有把握,只得安排他跟着已经是大教授的斯图尔特文熟悉果蝇的饲养、分析技术。斯图尔特文给德尔布吕克布置一大叠论文,让这位没有生物学基础的年轻人恶补他们积累了20多年的果蝇遗传基础知识。德尔布吕克伏案苦读,却始终不得要领。他倒是与办公室对面的布里奇斯结为好友。两人经常一起到校园附近的集市各买一包花生、一瓶牛奶作午餐,坐在路边的椅子上边吃边聊。但好景不长,才49岁、风流倜傥的布里奇斯几个月后因病去世。
果蝇无疑是遗传学实验室里独一无二的明星。虽然对摩尔根的实验极为钦慕,德尔布吕克却明白深受生物学家钟爱的果蝇不是他要寻找的氢原子。在沮丧之际,他偶然得知加州理工学院其实也有人在研究病毒,只是那人独自躲在地下室里埋头实验无人知晓。德尔布吕克立即赶去一探究竟。
埃里斯(Emory Ellis)的研究课题是对付癌症。那时已经有迹象表明某些癌症可能与病毒有关。他因而自顾自地剑走偏锋,在位于地下室的实验室中专心养殖病毒,观察它们的繁衍规律。他的研究对象不是烟草花叶病毒,而是一种专门以大肠杆菌(Escherichia coli)为食的未知病毒。
与其它任何生物一样,病毒的繁衍也需要营养。微生物学家已经知道病毒只在有细胞存在时才能自我复制。他们猜测那极其微小的病毒能够穿透细胞膜进入细胞,利用细胞内的营养物大量复制。然后,细胞内积蓄的大量病毒再集体冲破细胞膜而出,造成细胞的“裂解”(lysis)死亡。获得自由的病毒又会各自寻找新的细胞,进行下一轮的攻击。这正是病毒的毒性所在:它们在自我繁殖的过程中大量地杀死宿主的细胞,致使宿主病变甚至死亡。
细菌是单细胞生物,正可以是病毒的“食物”。专门侵袭细菌的病毒因而叫做“噬菌体”(bacteriophage,简称 phage)。埃里斯得意地为德尔布吕克展示他极其简陋的实验设备。他的培养皿里生长着厚厚的一层大肠杆菌,看上去就像碧绿的草坪,完全不透光。在渗入极少量的噬菌体后,那层草坪上逐渐会出现一些透明的微小圆孔。每一个圆孔都是病毒噬食周围细菌的战果,就像草坪被虫害侵袭之后的伤疤或烟草花叶病毒在烟叶上留下的斑痕。但这些在培养皿中出现的“噬菌斑”(plaque)更为规则得多,可以通过测量它们的大小变化来计量病毒的繁殖速度。这样,那些在显微镜下依然未露原型的病毒之行踪可借助噬菌斑一览无余。
这个实验如此简单、直接且精确,即使与饲养果蝇相比也不可同日而语。德尔布吕克大为震惊,即刻请求入伙。得到埃里斯的同意后,他又很快获取摩尔根的首肯。于是,在来到加州理工学院的苍蝇屋不到一年间,德尔布吕克即告别果蝇,开始他的噬菌体职业生涯。那正是他心目中生物界的氢原子。
(待续)
ultimate unit of life
a living molecule
参阅《宇宙膨胀背后的故事(之一):爱因斯坦无中生有的宇宙常数》中的“球形奶牛”。
the atom of life