1920年,58岁的布拉格教授获得国王封爵,晋升贵族行列。三年后,他告别大学教授生涯,前往位于伦敦市中心的王家研究所担任主任。
这个研究所历史悠久,早在1799年由伦敦的科学家协同设立。与更为古老的王家学会不同,研究所的宗旨在于向大众普及科学知识,推广最新的科学发现和技术发明。19世纪初时,主持研究所的法拉第定期举行周末讲座,尤其以每年圣诞节期间的大型系列讲座名闻遐迩。这个规模不大的研究所也是法拉第的科学之家。他发现电磁学规律的历史性实验都在这里完成。
布拉格在1923年来到时,研究所早已物是人非。物理实验不再是个别科学家在小作坊中的操作。剑桥的卡文迪许实验室和布拉格儿子的曼切斯特大学实验室代表着“大科学”的新趋势。大学校园成为科研的主战场,偏安一隅的王家研究所业已沦为历史遗迹。老当益壮的布拉格却执意要重现当年法拉第的辉煌。他带着三位年轻学生建立最先进的X射线衍射实验室。25岁的阿斯特伯里(William Astbury)略为年长。他在第一次世界大战中服兵役时曾担负看管医用X射线仪器的重任,两次差点因失职遭军法处置。22岁的爱尔兰人伯纳尔(John Desmond Bernal)是一个坚定的共产主义者。年龄最小的是20岁、活泼可爱的女生朗斯代尔(Kathleen Lonsdale1)。他们与年过花甲的“老家伙”亲密无间,很快都掌握了必备的实验技巧。
遵从与儿子的君子协定,布拉格在王家研究所专心探测有机物。朗斯代尔首先获得重大突破,成功解析苯的分子结构。那个曾经让无数化学家一筹莫展,只在凯库勒由梦境中的灵感启发才想象出的平面六边形第一次有了物理的证明。那时,朗斯代尔已经因为结婚离开了研究所,随丈夫在布拉格年轻时曾任教过的利兹大学工作。
那时,布拉格在曼切斯特的儿子、加州理工学院的鲍林以及欧美各地X射线实验室里的物理学家都在紧锣密鼓地测量诸如矿盐、钻石等无机矿物的晶体结构。在那些或者天然或者人工结晶的晶体中,原子或很小的分子可以排列得非常整齐规则,形成理想的周期性光栅。相比之下,有机物的分子普遍比较大,形状不规则。它们很难结晶成完美的晶体,也就难以获得清晰的X射线衍射图案。布拉格和学生们举步维艰,但他没有因之沮丧。
更让布拉格兴致勃勃的是他在研究所恢复法拉第当年创立、也早已随风飘逝的普及性科学讲座,定期为伦敦的普罗大众通俗地讲解最前沿的物理学。在展示矿盐晶体璀璨的衍射图案时,他特意让阿斯特伯里拍摄一根头发丝的X射线衍射照片作为对比。照片上没有出现显示头发丝内部分子对称性的鲜明亮点,只是一片无规则的模糊不清。布拉格强调,自然界有着完美规则的晶体其实非常稀少。绝大多数日常物体最多只能算是“不完美”的晶体,头发丝只是其中一例。有机物和生命之复杂和神秘与无机矿物不可同日而语。
在导师的鼓动下,阿斯特伯里也对这“不完美”物体发生浓厚兴趣。但他没料到那根头发丝竟会预示自己职业生涯的机遇。
1927年底,阿斯特伯里在与伯纳尔竞争剑桥大学职位中落败。正值垂头丧气之际,布拉格推荐他前往利兹大学任职。利兹位于英国北部,以盛产羊毛和毛织品闻名。当地工业界捐款在大学设立了一个独特的“纺织物理学”席位,期望以最新的科技手段改进他们的产品。拍摄过头发丝衍射照片的阿斯特伯里是理想人选。
但对于身居象牙塔的学者来说,那也是一个颇为尴尬的位置。羊毛固然蕴含巨大的经济价值,对于学术前途而言显然只是一条死胡同。在剑桥坐拥优厚科研条件的伯纳尔深表同情。他们师兄弟也达成一个君子协定:伯纳尔只研究能够形成规则晶体的有机物,将那些无法结晶的毛发、纤维等等“不完美”物体一概留给阿斯特伯里对付。
人的头发和羊的毛都是生物体的部分,基本成分为蛋白质。化学家早已分析出柔软毛发的主要成分是一种叫做“角蛋白”(keratin)的蛋白质。尽管无法获得规则的结晶体,蛋白质分子本身是由氨基酸连接而成的长链。长链中的氨基酸分子各不相同,大小却相差不大。长链上那一个又一个的氨基酸分子因而也形成一种内在的周期性,可以作为X射线的光栅。只是分子的长链并不会规规矩矩地一字展开,不同蛋白质分子的长链也可能互相纠缠干扰。阿斯特伯里在王家研究所拍摄的头发丝便没能显露出任何周期性。但在利兹大学,他经过锲而不舍的努力终于摸索出诀窍,拍摄出有科学意义的羊毛X射线衍射照片。
当然,阿斯特伯里拍出的羊毛照片不像晶体的那么鲜明漂亮。他只能解析出羊毛的角蛋白分子结构中存在某种周期排列,其周期性间隔只有0.51纳米。这是一个极其微小的长度,比一般氨基酸分子还小。它显然不可能是氨基酸长链一字排列时会有的周期性。阿斯特伯里没法解释这个极短距离周期性的来源,但他还有更有意思的发现。
羊毛是弹性很好的纤维。它被拉扯时会伸长,放松后又像弹簧一般恢复原状。当阿斯特伯里拍摄拉长到极限的羊毛时,他发现其内部结构的周期缩短为只有0.332纳米。而羊毛恢复原状后,其内部周期性也随之变回0.51纳米。
显然,如此轻微的拉扯及恢复不至于影响羊毛的内部构造和化学性质,更不可能改变角蛋白中的氨基酸序列。阿斯特伯里认为这个周期性变化说明角蛋白有着至少两种不同的分子结构,可以随外力的施加和消失互相转化。按照希腊字母顺序,他把未拉长、处于自然状的羊毛中的角蛋白结构命名为α型,有着0.51纳米的周期性。羊毛被拉长后,其中角蛋白变成β型结构,有着0.332纳米的周期性。与鲍林一样,阿斯特伯里领会到分子不仅是其中的原子组成之总和。它们具体的分子结构至关重要。
无论是α型还是β型,阿斯特伯里探测到都还只是一个简单而不合情理的周期性。他的发现是认识蛋白质分子结构的一大突破。但作为生命现象中最为重要的有机大分子,蛋白质的结构依然是未解之谜。
1929年的中国还是一个闭塞、落后的国度。但那篇来自中国的肺炎球菌论文在美国《实验医学杂志》2中出现虽然突兀,却也不算离奇。论文的作者是在北平协和医学院工作的美国医生赖曼(Hobart Reimann)。远赴东亚之前,赖曼是纽约的洛克菲勒医学研究所的学生。他在导师艾弗里(Oswald Avery)的指导下已经开始肺炎球菌的实验。论文发表的是他在北平协和医学院继续获得的结果,证实格里菲斯细菌“转型”的奇异结论。而《实验医学杂志》的主编正是洛克菲勒医学研究所的所长。
虽然远在地球另一边,北平协和医学院与纽约的洛克菲勒医学研究所一样是由洛克菲勒基金会大力赞助的公益机构。类似这样的医院、研究所那时已经遍布全球各地,互相之间保持着亲密的合作关系。在基金会的安排和资助下,许多美国和欧洲的青年科学家来到极具异国情调的中国,在北平协和医学院建立起世界一流水平的生物实验室,同时为中国培养出第一代医学和生物学人才。中国的青年才俊也同样有机会去欧美留学。就在1920年代末,北平协和医学院正崭露头角的年轻医生谢和平(Richard Sia)在基金会资助下来到纽约,加入艾弗里的实验室进修。
洛克菲勒医学研究所已经不再只是利文在单枪匹马测量核酸。艾弗里也是那里独树一帜的细菌学专家。他已经年近花甲,几乎一辈子都在研究肺炎和病菌。但即使有着德国大师纽菲尔德和自己学生赖曼的相继证实,艾弗里还是无法相信细菌会转型。他认定那只是实验中样品不纯,掺杂了不同类型的肺炎球菌所致。在他的实验室里,更迫在眉睫的任务是理清肺炎的传播、致病机理,寻找对症的有效药物。艾弗里不愿意在格里菲斯那个不可能的实验上浪费时间。
不过那时艾弗里正疾病缠身,顾不上面面俱到地管控实验室的运作。来自加拿大的青年医生道森(Martin Dawson)乘机自作主张,拉着来自中国的谢和平一起重复格里菲斯的肺炎球菌实验。他们运用艾弗里自创的细菌培养手段,一步步地再次证实格里菲斯的结论:被高温杀死的有毒性光滑球菌与无毒的粗糙球菌一同注射入老鼠体内后,后者会转型成有毒的光滑球菌致使老鼠发病死亡。
当道森转到距离不远的哥伦比亚大学时,谢和平也随之前往。他们继续合作,在一年后取得重大突破。无毒粗糙球菌向有毒光滑球菌的转型也不需要在老鼠体内进行,可以在实验室的试管中实现。这个在“体外”(in vitro)完成的过程简单明了,说明细菌的转型无需另外生命体介入,是一个纯粹的化学反应。被杀死的光滑球菌中的某种化学物质能够在试管中进入粗糙球菌体内,促成后者的转型。转型后的球菌繁殖出的子子孙孙也都是有毒的光滑球菌,意味着那些细菌的遗传基因已经被永久性地改变。
于是,道森和谢和平成为在试管中改写生物体基因的第一人。
做出这一重大发现并连续发表多篇学术论文后,谢和平返回中国,下落不详。道森也离开细菌领域,专心研究关节炎的治疗。在洛克菲勒医学研究所,病中的艾弗里依然对这个实验毫无兴趣。那里另一位新来的年轻人阿洛韦(Lionel Alloway)也违拗导师意愿继续道森和谢和平的探索。他用新的手段杀死光滑球菌,然后施行一系列分离、提纯手法,确定其中不再会有任何细菌或微生物。提纯后剩下的只是完全无生命的化学品,也依然可以在试管里将粗糙无害肺炎球菌转化为剧毒的光滑球菌。显然,这种化合物具备改写基因的能力,将粗糙球菌的基因彻底转化或替换为光滑球菌的基因。阿洛韦将这个未知但神奇的化合物笼统地称为“转化因子”3。
然而,转化因子究竟是什么,又如何能改写细菌的基因?阿洛韦没有答案。因为合同到期,他很快离开了研究所。养病中的艾弗里仍然无动于衷。
1932年时,“达尔文斗牛犬”赫胥黎的孙子、英国作家阿道司·赫胥黎(Aldous Huxley)出版小说《美丽新世界》4,幻想已经掌握基因修改技术之后的未来人类社会。那时人类的胚胎在统一的“孵化场”中生产,根据不同需要接受基因的纯化和改造。胚胎“孵化”后又会接受后天的强化训练,长大成为分别属于不同阶层的人种:最高端的α型人智力、体力发达,是社会的栋梁之才。最底层的ε型则完全没有思维能力,是从事排污清洁等下层体力劳动的最佳人选。在这个未来世界里,每个人都有着自己的身份,各尽所能各司其职。
从雪莱夫人《弗兰肯斯坦》中机械地装配人体,到威尔斯《时间机器》里人类进化出不同类型,再至阿道司·赫胥黎《美丽新世界》以改写基因来设计新人类,作家的想象力在随着科学发展与时俱进。他们相信人类经过大规模垦荒、建筑以改造自然,杂交育种以改造生命之后,必然会走向改造自身的终极目标。
其实,生物学家、“孟德尔斗牛犬”贝特森早在30年前已经清楚地看到这个“前景”。在那个孟德尔豌豆实验被重新发现的世纪之初,贝特森意识到孟德尔揭示的遗传因子是可以独立于生物体存在的信息。假如人类掌握这一信息的储存机制和其代代相传的过程,就能够居中干预,通过筛选、修改等手段按自己的喜好设计下一代。因为,“当新的能力被发现时,人们一定会去使用它。5”
贝特森写下那些警示文字时,“基因”的名称还没有出现,染色体尚未被发现。那时更还没有穆勒用X射线照射果蝇引发突变、道森和谢和平用化合物改写细菌的基因。但在30年后《美丽新世界》问世之时,人们已经在开始发现贝特森高瞻远瞩中的新能力。龙生龙凤生凤不再是生命遗传的既定之规。
在洛克菲勒医学研究所,道森、谢和平和阿洛韦的擅自行动没能得到导师的首肯。艾弗里的实验室在他养病期间仍然开足马力搜寻治疗肺炎的灵丹妙药。“转化因子”只是昙花一现。
同样被时间淡忘的还有利文在那个研究所埋头研究几十年的核酸。利文已经区分出两种不同的核酸,分别为动物细胞中由磷酸与脱氧核糖和腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶四种碱基组成的胸腺核酸和植物、微生物细胞中由磷酸与核糖和腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶四种碱基组成的酵母核酸。虽然其中核糖和碱基的成分略有不同,利文认为两种核酸都是固定、单调的四核苷酸。如此简单的分子结构不可能在生命现象中有多大作为,也不值得耗费太多科研精力。
1935年时,利兹大学的阿斯特伯里收到德国同行寄来的一份胸腺核酸样品。核酸是与蛋白质类似的大分子,难以形成理想的晶体。阿斯特伯里收到的是当时纯度最高的胸腺核酸,结晶后为一根根非常细的纤维。因为它与羊毛相似,阿斯特伯里自然是用X射线探测其分子结构的最佳人选。
阿斯特伯里那时已经成为角蛋白专家。他揭示出人类头发卷曲的机制,以同样的方式让牛角发生弯曲——虽然坚硬无比,牛角与毛发一样主要由角蛋白构成。他还发现人的指甲、鸟的羽毛和喙、爬行动物的鳞角甲壳等等都是角蛋白的产物。与当地的纺织工业步调一致,阿斯特伯里还精心寻觅、设计新的纤维材料,试图织出更优良的布料。
相比之下,他对胸腺核酸没有多大兴趣。因应同行请求,他为那些样品拍摄X射线衍射照片后看到其中存在有0.334纳米的周期性,与拉长后的角蛋白极为相近。任务既已完成,阿斯特伯里又继续埋头研究他的角蛋白。
不料两年后,他收到伯纳尔来信通报他也测量了胸腺核酸样品,发现其0.334纳米的周期性。阿斯特伯里大为光火。胸腺核酸不是标准结晶体,伯纳尔此举违反了他们的君子协定。在回信迫使师弟退让后,阿斯特伯里也开始对核酸发生兴趣。他指令正在研究蛋白质的研究生贝尔(Florence Bell)立即放下手头工作,重新拍摄胸腺核酸的X射线衍射照片。
贝尔曾先后在剑桥的伯纳尔和曼切斯特的布拉格指导下学习X射线衍射技术。她在利兹大学发挥独特的聪明才智,很快获取比导师阿斯特伯里更为清晰的胸腺核酸衍射照片。经过细致的分析,贝尔和阿斯特伯里认定核酸分子不是利文描述的只有四个碱基的四核苷酸。胸腺核酸其实是一个相当狭窄、冗长的圆柱体,就像是硬币堆砌而成的高塔6。每一枚硬币是一个扁扁平平的分子,由一个碱基分子和一个脱氧核糖分子相连而成。两枚相邻的硬币通过由磷酸分子构成的“骨干”连接起来,彼此距离正好是0.334纳米。这个“硬币高塔”式的胸腺核酸非常巨大,计有2000多枚“硬币”。
师生俩这时才意识到核酸周期与拉长的角蛋白几乎完全重合绝非偶然。他们提出核酸也许正是氨基酸互相连接组成蛋白质的一种模板,在蛋白质的产生过程中不可或缺。这个“硬币高塔”模型终于引起了生物化学家对核酸的兴趣。
当阿斯特伯里在美国冷泉港实验室举行的学术会议上讲解这个模型时,有人提议高塔的每一枚硬币中的碱基可以是四种碱基的任何一种,因而不同的碱基发布可以成为某种编码机制。阿斯特伯里不以为然。碱基只有四种,远远少于蛋白质中氨基酸的种类数目。虽然他的新核酸模型远比利文的四核苷酸庞大、复杂,核酸相对于更可能储存生命信息的蛋白质依然是小巫见大巫,无足挂齿。阿斯特伯里坚持核酸的功能只是蛋白质的辅助工具。只有蛋白质才可能承载生命的信息。
从羊毛到胸腺核酸,阴错阳差地成为“纺织物理学家”的阿斯特伯里在利兹大学先后发现蛋白质和核酸分子结构中的周期性,为他导师布拉格曾津津乐道的“不完美”物体打开X射线衍射研究的新天地。当第七届国际遗传学会议在1939年8月底召开时,阿斯特伯里是发表蛋白质和核酸结构主题演讲的当然人选。但这一次,他才华横溢的演讲未能抓住听众注意力。会议闭幕的第二天,德国军队大规模入侵波兰。欧洲开始了第二次世界大战。
(待续)
当时她尚未结婚,闺名为 Kathleen Yardley。
Journal of Experimental Medicine
transforming principle
Brave New World
When power is discovered, man always turns to it.
pile of pennies