生命编码背后的故事（圆四）
征服癌症
2021年1月10日，格雷厄姆第一次在美国的社交媒体推特上露面。那是张永振公开新冠病毒生命编码一周年的日子。格雷厄姆多年的心血已经成为现实，mRNA疫苗正在美国全境推广接种。他终于可以松一口气，在推特上回首刚刚过去的那一年。
疫情并没有随着有效疫苗的出现和普及迅速消失。在那之后一年多，新冠病毒的新变种持续出现，屡屡突破人体由接种疫苗或者曾经染病痊愈建立的免疫防线。好在目前出现的新变异不比原初病毒更具杀伤力。已有的疫苗虽然未能完全阻止病症，它们还是在很大程度上遏止病情的恶化，基本消除病毒的威胁。
随时发生变异是病毒在进化过程中炼就的生存本领。面对细菌的CRISPR免疫系统时，病毒通过改变自身的生命编码躲开细菌的剪刀。人类的抗体则依赖于病毒外壳突出蛋白质的形状。当新冠病毒发生变异，其尖刺蛋白外形有所改变时，原来为之量身定做的抗体不再那么合身，容易放过漏网之鱼。
人类没有细菌将病毒的生命编码以CRISPR形式永久存储在自己DNA中的机制，免疫系统的记忆只由战胜入侵病毒后继续存在的免疫细胞保持。这些细胞的寿命长短不一。有些（比如记忆天花病毒的免疫细胞）能长久保留，让人对该病毒终身免疫。有些则会在短短几个月内即消失得无影无踪。人体免疫系统也就随之失去对病毒的记忆。
由于免疫系统的健忘和病毒的变异，很多病毒得以反复侵扰人类。年复一年的季节性流感就是一个熟悉的例子。新冠病毒的频繁变异表明人类面临的可能也是一场类似的持久战。
面对病毒的狡猾多变，在这场疫情中异军突起的mRNA疫苗正好具备独特的优势。这种新型疫苗中的有效成分不是什么特别的药品，“只”是经过修改的病毒尖刺蛋白碱基序列。一年前，格雷厄姆和萨欣等人在得到张永振公开的病毒编码后仅用了几个小时就完成疫苗的设计。那是由A、C、G、T四个字母组成的字符长串，随后经由工业化的人工合成便是疫苗所需的mRNA分子。这是一个不难重复的步骤，可以随时按照病毒变异后的碱基序列更新。这样的更新只涉及疫苗内部mRNA编码的微小更动，无需再兴师动众并费时费力地重复大规模人体试验。它们因而可以在极短的时间内作为加强针上市，在应对病毒新变种的同时也巩固人体免疫系统对病毒的记忆。
这样，mRNA疫苗如同为防御病毒定制的计算机应用工具，其中生成mRNA分子的碱基序列即为程序代码。今后，无论是新病毒突如其来，还是已知的病毒发生新变异，疫苗学家都可以迅速编写或改写代码，及时推出新的疫苗。如是“可编程”的疫苗赋予人类面对病毒时快速反应和回击的能力，不再会猝不及防。
根据世界卫生组织不可靠的统计，新冠疫情在全世界范围造成接近七百万人口的死亡。这当然是一个令人震惊的大数目，但远远低于一个世纪前的“西班牙流感”。mRNA疫苗的问世无疑是新冠疫情未能造就更大灾难的重要因素之一。
显然，新冠不会是人类遭遇的最后或最严重的病毒。多年来，居安思危的流行病学界经常讨论将来出现更为危险的超级病毒全球大流行之可能性。他们将这类未知的病毒称为“X疾病”1，督促医学界、政府部门及民众提前做好准备。也许，新冠疫情和mRNA疫苗的崛起还真是一次活生生的演习。
在新冠疫情中一鸣惊人后，mRNA疫苗这个曾经被所有人忽视的丑小鸭摇身一变为医药界最耀眼的新星。
2023年5月3日，美国食品药品监督管理局批准第一款针对呼吸道合胞病毒（RSV）的mRNA疫苗。那是格雷厄姆当年的博士论文课题。他和麦克莱伦在疫苗研究中心发现的RNA修改技巧便是为了固定这个病毒外壳融合蛋白的形状。他们的偷梁换柱手法在新冠疫苗三年后也初试锋芒，或将为人类攻克又一个顽固的传染病。
同时，韦斯曼、麦克莱伦等疫苗学家也不满足于被动地跟在病毒变异后面更新疫苗。他们在实验室中继续努力，寻找新冠病毒各种变异中普遍存在、结构相对稳定的蛋白质作为新冠病毒恒定的靶子，一劳永逸地制作普适性的新冠疫苗。
同样的手法也可以应用于善于改头换面的流感病毒。目前，可能对付所有变异的普适性mRNA流感疫苗正在进行人体试验。如若奏效，人类将永久性地摆脱必须每年接种流感疫苗的烦恼。
作为可编程的工具，mRNA疫苗的运用范围也不限于病毒。其实，当年默默无闻的先行者探索mRNA疫苗的目标并非传染病，而是另一个让人不寒而栗的痼疾：癌。
病毒侵入人体细胞，通过逆转录酶改变细胞核中的DNA造成基因突变是癌症出现的一个原因。比如简称为HPV的人乳头状瘤病毒（human papillomavirus）很常见，感染后的直接危害也不大。但这种病毒却可能埋下隐患，多年后造成宫颈癌、阴茎癌等恶果。因此，少年时接种HPV疫苗可以预防成年后的癌症。不过病毒侵袭而出现的癌症并不多。绝大多数癌症来自细胞内部自身或受其它环境影响的基因突变。它们似乎与预防病毒的疫苗八竿子打不着。
然而正常或突变后的基因都必须通过各自在细胞中生产的蛋白质起作用。癌细胞中因而必定存在有出自突变基因的异常蛋白质。这样的蛋白质不会在正常细胞中出现，因而像冠状病毒的尖刺蛋白一样是癌细胞独有的外在特征。适当地选取这样的蛋白质，将其基因“编程”为mRNA疫苗注入人体，就能教导免疫系统“认识”该蛋白质和它们栖身的癌细胞。由此“觉醒”后的免疫系统自然会像对付病毒一样全力以赴歼灭这些癌细胞。
这样，mRNA疫苗对付癌症与其降服新冠病毒时在原理上毫无二致。只是它们不是传统意义上在病症或病毒出现之前预先训练免疫系统的“疫苗”，而是在癌症已经出现后召唤免疫系统参与反击的药物，也叫做“治疗性疫苗”2。当然癌症不似呼吸道传染病那么急性，病发后还会有足够时间让这样的“疫苗”发挥作用。
还在卡里科与韦斯曼在宾夕法尼亚大学的复印机前相遇的前一年，杜克大学的吉尔博亚（Eli Gilboa）和他的团队已经在老鼠实验中看到mRNA疫苗的确可以用来对付癌症的证据。可惜那时候RNA无人问津，他们没能说服学校和投资人支持这一探索。倒是墙内开花墙外香。德国的萨欣受其鼓舞，毅然决定与妻子图雷西共同创办“生物新技术”公司，开发基于mRNA的癌症疫苗。他们与莫德纳公司一样，都是在癌症疫苗上有了为时几年的前期积累后才在新冠疫情爆发后正当其时地脱颖而出。而在新冠疫情过后，“生物新技术”、莫德纳以及在疫情中搭上mRNA便车的辉瑞、默克等大企业也都迅速转向，mRNA癌症疫苗遂成为制药业的新热点。
利用人体自身的免疫系统对付癌症的想法由来已久。医生们早在19世纪初就注意到有些癌症病人体内的肿瘤会莫名其妙地凭空消失，尤其是在病人感染病菌发高烧并痊愈之后。他们猜测病人的免疫系统被病菌激发后变得更为敏感，在不遗余力猎杀病毒的同时也顺带着发现并剿灭了原本未曾觉察的癌细胞。只是这样的情形极为罕见，属于可遇不可求的奇迹。一直也有医生故意让癌症病人感染细菌，企图唤醒他们的免疫系统消灭癌细胞。这类盲目的尝试自然不会有成功的希望，更与“首先，不造成伤害”3的医疗伦理背道而驰。
直到21世纪，人类才借助不起眼的mRNA分子获得激发免疫系统的科学方法。目前已经有好几种mRNA癌症疫苗进入人体试验，有望成为人类面对癌症的最新式武器。
基因突变后的癌细胞会肆无忌惮地分裂，数目以指数增长而形成庞大的肿瘤。这对人体的健康和生命是一个极大而又明显的威胁，理应会引起作为守护神的免疫系统警觉。然而免疫系统对自己体内的癌细胞似乎视而不见，任由它们为所欲为。这个奇怪的现象其实是误解。有证据表明相当一部分人体内存在癌细胞却平安无事，懵然不知这个隐藏着的险情。那是因为他们体内的免疫系统已经悄然出手，尽心尽责地遏止了病变。
为人所知并能造成致命伤害的癌细胞是那些在千万年的进化中突出免疫系统重围的“适者”。免疫细胞拥有杀死病毒和其它细胞的能力，属于不可轻易动用的凶器。为了避免错杀无辜的自身细胞，免疫细胞的表面有着一些特定的蛋白质分子作为“免疫检查点”（immune checkpoint）。正常细胞与之接触时，它们特有的蛋白质分子会以“一把钥匙开一把锁”的方式与某个检查点匹配，通告免疫细胞是自己人。免疫检查点因而是免疫系统的警报开关，以此区分敌友。只是这个机制过于简单，也为癌细胞留下可乘之机。它们将计就计，也在自己的表面长出能与某个免疫检查点妥妥贴贴衔接的蛋白质，乔装打扮成正常细胞蒙混过关。
这个诡计能够躲过人类身体的免疫系统，却难以逃脱人类的智慧。分子生物学家针锋相对，设计出外形合适的蛋白质分子预先为免疫细胞中被癌细胞利用的免疫检查点戴上“手套”，使癌细胞的“手掌”无法触及这一开关。这样，免疫细胞遭遇癌细胞时不再会被轻易欺骗，一旦察觉即调动免疫系统大批量制造抗体聚而歼之。这样的抗癌药物叫做“免疫检查点抑制剂”（immune checkpoint inhibitor）。
2015年8月，刚过90大寿的美国前总统卡特被诊断出患有皮肤癌，并且已经扩散至脑部和肝部。他有不幸的家族史，父亲和三个弟妹都死于胰腺癌。医生在卡特的大脑里发现多达四处的病变，形势不容乐观。卡特在公开这一消息时坦承自己已经临近人生终点，可能只剩有几个星期。
然而三个月后，卡特再次公开露面。那是在为低收入者修建房屋的的工地上。卡特退休后一直全身心投入这个名为“人类栖息地”4的慈善组织活动，经常身先士卒地参与体力劳动。这次他也一如往常，看不出病入膏肓的迹象。果然再过一个月后，他正式通告自己体内已经不再能找到癌细胞的踪影。
卡特的确幸运地正逢其时。不过几年前，免疫检查点抑制剂开始得到美国食品药品监督管理局的批准上市。卡特遂成为最早得益于这个新式药物的名人之一。他在肝部肿瘤切除手术后接受一次放射性治疗，然后使用默克公司的免疫检查点抑制剂“可瑞达”（Keytruda）。经过不到四个月的疗程，他身体里的危险病魔已经被觉醒的免疫系统消灭殆尽。
八年后的2023年10月1日，卡特安然度过99岁生日。他是历史上最长寿的美国总统。
200多年来，人类对付癌症基本上只有手术切除、高能辐射和基于氮芥等药物的化学疗法。前两种是物理手段，只能应用于体内的局部区域。癌细胞一旦扩散转移，医生便束手无策。化学药物则是含有毒物的糖衣炮弹，会被在急剧分裂增长中需要大量养分的癌细胞饥不择食地抢先攫取。但这类药物自己并不区分癌细胞和正常细胞，往往杀敌一千自伤八百。人体内同样增长迅速需要养分的正常细胞会随之遭殃，致使脱发、恶心呕吐等强烈副作用。这些传统的手段还都有一个致命弱点，在切除或毒杀癌细胞时无法做到除恶务尽。残存的癌细胞总有死灰复燃的可能。正因为如此，癌在医学上属于不治之症，即不可能“治愈”。最好的可能只是赢得一定时间内的“缓解”，有限地延长患者寿命。
在美国总统尼克松大张旗鼓“向癌症宣战”的半个世纪后，世界上每年依然有超过一千万人被各种癌症夺去生命。但卡特总统的病例似乎预示着一个新时代的来临。
免疫检查点抑制剂是一种全新的药物，也是以动员和协助人体自身的强大免疫系统对付癌症之“免疫疗法”（immunotherapy）的代表。虽然免疫细胞的检查点被抑制后可能会误将正常细胞也认作威胁，产生类似“自身免疫性疾病”（autoimmune disease）的副作用，它们与物理和化学疗法的副作用相比更容易预防和控制。而免疫系统认识到癌细胞的威胁后会在人体的每个角落追踪猎杀，癌细胞即使已经扩散转移也在劫难逃。年迈的卡特总统不仅奇迹般地痊愈，而且对药物没有任何不适反应即为一个鲜明的实例。
卡特病愈的三年后，美国的艾利森（James Allison）和日本的本庶佑（Tasuku Honjo）作为免疫检查点抑制剂的先驱共享2018年诺贝尔生理学或医学奖。
免疫检查点抑制剂也还只是在世纪之交开始出现的各种对付癌症的“靶向药”或“靶向疗法”5之一。它们瞄准的靶子是免疫细胞外表作为检查点的蛋白质分子，在那里挺身阻止癌细胞关闭免疫细胞的警报开关。更多的靶向药则直接瞄准癌细胞本身。在用于关闭免疫细胞开关的蛋白质分子之外，癌细胞表面还有着众多的类似触角。它们就像一个个形状各异的手掌，分别以“一把钥匙开一把锁”的方式与身体内其它机体的手套耦合以获取自身无休止分裂和增长所需的养分和环境支持。精心设计的靶向药可以同样地居中干预，以自己匹配的形状预先为癌细胞的手掌戴上手套。这样，癌细胞与外界的联络被生生切断，陷入孤立无援的绝境后只有死路一条。
这些靶向药与传统大刀阔斧的抗癌手段截然不同，将人类与癌症的战争推向微观的细胞和分子层次。它们的靶子是免疫细胞或癌细胞表面的特定蛋白质分子。正因为“一把钥匙开一把锁”的特异性，药物分子和靶子的结合极为精准，不至于殃及其它细胞和功能。靶向药因而可以最大程度地避免副作用，减轻病人的精神和肉体负担。
先于卡特十多年前，苹果公司总裁乔布斯在2003年被诊断出患有胰腺癌。因为发现得比较早，手术切除有相当大的成功希望。但乔布斯不愿意被开刀，自作主张地采取针灸和饮食调养等另类方式应付。他直到九个月后才不得不接受手术，但为时已晚。在医生的建议下，乔布斯自费为自己体内正常细胞和癌细胞中的DNA分别进行完整的基因测序，希望能从中找出癌症之根源。
那也是21世纪诊断癌症的新手法。传统上，癌症由其病发的部位分类，因而有胰腺癌、乳腺癌、皮肤癌、肺癌等等。然而癌症出自细胞中的基因突变，与发生突变的细胞碰巧是在哪个器官中关系并不大。癌细胞可以随人体血液循环转移，同时出现在不同的器官里。比如卡特的“皮肤癌”也会在脑部和肝部出现。但它们都属于同一种癌症，可以被同一种靶向药降服。因此，诊断癌症最为重要的还是癌细胞中出现的是什么样的基因突变，产生出哪些异常的蛋白质，有着怎样的“手掌”或靶标等等。在20世纪末完成的人类基因组测序为这样的诊断和对“症”下药选取适合的靶向药提供了科学基础和技术保障。人类抗癌战争也随之走向根据每位患者特定基因突变设计靶向药或疫苗的“个性化医疗”6。
乔布斯的基因测序没能为医生提供可行的抗癌措施。那时候也还没有获得批准的靶向药可供使用。但乔布斯对人类抗癌的前景满怀希望，至死相信自己或者会成为第一拨战胜癌症的幸运儿之一，或者将是死于癌症的最后一批人之一7。
从乔布斯到卡特，人类征服癌症的进展在那十多年里突飞猛进。越来越多靶向药正在被批准上市，另一支抗癌生力军——治疗性的mRNA疫苗——也即将正式加入战团。也许在这个21世纪初期，人类终于可以开始憧憬一个能够彻底治愈癌症的未来。
（待续）
Disease X
therapeutic vaccine
First, do no harm.
Habitat for Humanity
targeted therapy
personalized medicine
I'm either going to be one of the first to be able to outrun a cancer like this, or I am going to be one of the last to die from it.
苟日新，日日新！盼望日新！
惟盼此等治疗性疫苗能早日成熟如感冒疫苗般安全通用，身边正遭受癌症之害的朋友们能摆脱手术化疗的痛苦和副作用。