生命既辉煌又短暂。每个生机勃勃的个体都有着既定的命运,迟早会走向衰老和死亡。那也还只是少数幸运儿的归宿。生物世界是一个弱肉强食的丛林。植物通过光合作用产生淀粉和少量蛋白质,却是为草食动物准备的佳肴。在强悍的肉食动物面前,弱小动物也难免沦为被猎取的美餐。人类属于为数不多的杂食动物,可以同时以植物和动物为食,获取能量和营养。卓尔不群的智力让人类逐渐占据这个食物链的顶端。在采集狩猎之余,人类还可以通过自己播种和养殖劳动增加食物供给。
这个精彩的世界正是达尔文“物竞天择适者生存”的自然选择结晶。经历千万年的进化,地球上生存着的动物和植物都是这个环境的适者。它们在残酷无情的竞争中达成一个既你死我活又相互依赖、和谐共处的稳定社会。
在达尔文发表《物种起源》,惊世骇俗地揭开这个自然奇迹之面纱的19世纪后期,生理化学家早已捷足先登,以观察和实验手段揭示出食物链背后的神秘。那正如李比希所言:生命的活力来自生物体内的化学变化。
李比希写作《动物化学》时十分匆忙。他已经功成名就。但那也是动物的生理化学一日千里的灿烂年华。李比希急于以这部专著抢先确立自己的学术领头人地位。他只略加验证就全盘照搬了穆德对蛋白质性质、结构的发现与猜测。
还在道尔顿提出原子论之前,化学家已经知道化学反应中有一些保持自身完整性的“量子”,叫做“基”(radical1)。这个名字来自拉丁语,意为“根基”。作为化学反应千变万化中的恒定因素,基是化学家理解反应过程的有力工具。拉瓦锡和李比希都是这个“基团理论”(radical theory)的积极推动者。道尔顿的原子论被广泛接受后,基团理论逐渐失去光彩:原子才是化学反应中恒定的“量子”。但基的概念依然简明实用:它是由多个原子组成的小群体,在化学反应时始终抱团如一,洁身自好而不被打散重组。基在分子中的存在往往也表征着该分子的化学性质。
有机物分子动辄拥有成百上千颗原子。它们的结构无法直观推测,也难以想象如此之多的原子在反应时会被彻底打散重新组合。相对稳定的基更是不可或缺。因为发现各种蛋白质有着极为相似的碳、氢、氧、氮原子成分,穆德想象这些身为有机物特征的原子抱团成为蛋白质的基。这个基与不同数目的硫、磷原子结合形成不同的蛋白质。这样,当动物消化食物中的蛋白质将其转化为自身的蛋白质时只需寥寥几颗硫、磷原子的增减。这样的“动物化学”简洁而高效率,立即得到李比希的赞赏而被纳入他新著的教科书。
可是好景不长。《动物化学》出版后不久,李比希自己的实验室就发现无法重复穆德的一些实验:蛋白质中那凤毛麟角的硫很难被分离出来,说明硫并非只是挂在“蛋白质基”上的附件。李比希非常懊恼,当即翻脸大肆抨击穆德在将这个新领域引入歧途。
万物生长靠太阳。利用太阳光的能量,绿色植物从空气和土壤中吸收二氧化碳和水,将其合成为葡萄糖,同时释放氧气。这个光合作用将简单的无机分子转化为有机物,是地球上生命存活、繁衍的基础。在植物体内,更多的化学反应将简单的葡萄糖进一步合成为淀粉、油脂、蛋白质及其它有机材料,生长出枝叶、花朵、果实、种子等琳琅满目的绚丽,2在为动物提供粮食的同时保证自身物种的延续。
成熟后丧失生命活力的植物体会自然地腐烂发酵。那是新一轮的有机化学反应,相继产生出酒和酸。人类可能在驯养、种植野生动植物的远古时代就已经从中学会了酿酒和制醋的手艺。亚里士多德认为那也是生命活力的奇迹:新鲜的葡萄汁如同幼年的孩童,成熟后成为美味的葡萄酒,衰老死亡后则变成酸,价值不再。
19世纪的化学家则知道酒和酸也都是由碳、氢、氧组成的有机物。碳水化合物发酵成为酒后,分子中这三种原子的比例不再是碳与“水”的组合。它们有着由一颗氢原子和一颗氧原子抱团而成的“羟基”(hydroxy)作为酒类的表征。进一步的氧化会让酒失去羟基而成为酸。酸的分子中也有着不同的基,比如由一颗碳、两颗氧和一颗氢组成的“羧基”(carboxy)。
发酵也是制作面包、蜂蜜、果汁等食品的日常技艺,因而一直是化学家关注的对象。早在17世纪,列文虎克就在他的显微镜下看到发酵中的有机物里生存着无以计数忙忙碌碌的“微小生物”。借助更为强大的显微镜,德国的施旺(Theodor Schwann)和其他生理学家在1837年辨认出一种名为“酵母”(yeast)的微生物。发酵只是在有酵母存在时才会开始。酵母的数目随着发酵的过程急剧增长。如果设法将酵母杀死或移除,发酵即停止。这个举足轻重的酵母却只是一个单细胞的简单生物。法国的巴斯德(Louis Pasteur)因而认定发酵是酵母细胞中原生质的功能,它们的生命活动将有机分子从糖类转变成为酒类。因为生命的活力,人类得以享受醇美的酒和面包。
巴斯德也发现酒变酸是因为细菌的作用,从而发明为牛奶、果汁保质的“巴斯德消毒法”。他的活力说却没能得到广泛认可。李比希、贝采利乌斯等化学家与之针锋相对,坚持发酵是一个纯粹的化学过程,无须生命活动的参与。围绕着这个自然现象究竟是化学还是生物过程的分歧,两派化学家进行了几十年难分难解的争论。
直到19世纪即将降下帷幕的1897年,德国化学家比希纳(Eduard Buchner)将仔细碾碎,不再保持细胞结构的酵母粉与各种糖料混合,发现它们依然能产酒。于是,他证明发酵的确是一个化学过程,不依赖于活着的细胞或生命活力。他还进一步分析出真正促成发酵的是存在于酵母细胞内的一种有机化合物将糖分子转换成了酒分子。比希纳将这个化合物叫做“发酵酶”(zymase)。
比希纳的实验一举终结了关于发酵机制的争论,也标志着以“酶”(enzyme)为中心的生物化学时代的到来。
对化学家来说,酶其实并不陌生。早在半个多世纪以前的1833年,法国化学家佩恩(Anselme Payen)从正在发芽的麦粒中分离出一种能将淀粉的大分子“切割”成更为简单的糖分子的化学物质。淀粉正是上一代麦子为种子准备的营养食粮,经过这样的转换后被种子吸收应用。佩恩把这个新发现的化合物叫做“淀粉酶”(diastase)。有意思的是,淀粉酶在这个过程中只是一把“剪刀”,切开淀粉分子后全身而退,自己没有发生变化。
化学家已经在无机化学中见识到过类似的奇景:某些分子在参与化学反应时没有与其它分子进行任何原子交换,只以自己的存在加快反应的速度,甚至让本来无法发生的化学反应成为可能。贝采利乌斯在1835年将这些推波助澜的使者命名为“催化剂”(catalyst)。淀粉酶是有机化学中最早被发现的催化剂。
植物直接从太阳光获取能量,从土壤和空气中汲取养分。动物则无论草食、肉食还是杂食,都必须自力更生地采集、猎取食物。它们进食的淀粉、蛋白质、脂肪等有机物在胃肠中被消化、吸收,转换为生命所需的能量和养分。在淀粉酶被发现的三年后,施旺也从动物的胃壁组织中分离出一种酶。他以希腊语中的“消化”为其命名:“胃蛋白酶”(pepsin)。那也正是亚里士多德心目中让葡萄汁成熟为美酒的带活力物体的名字。在动物的胃里,这个酶将吞咽下的大块固态肉食分解为稠糊的液态物质。
相继发现酵母和胃蛋白酶在发酵和消化中的作用后,还没到30岁的施旺再接再厉,高屋建瓴地指出动物的肌体虽然复杂,却与植物一样完全由细胞组成。五种状态略为不同的细胞构造出皮肤、骨骼、肌肉、内脏等组织。动物的运动能力无需亚里士多德所谓的高层次灵魂,那不过是构成肌肉的细胞改变形状的收缩、拉长使然。拉瓦锡发现的呼吸背后之“燃烧”也正是细胞内部的有机分子氧化反应。
笃信宗教的施旺没能在他的实验中找到灵魂或活力。与拉普拉斯的机械世界如出一辙,生命领域不需要上帝的存在或自主、随机的因素。施旺由此奠定生理化学在19世纪末走向生物化学的根基:细胞是所有生物的基本构造单位,一切生理活动均来自细胞内部的物理、化学过程。这是现代生物学的“细胞学说”(cell theory)。
施旺也把细胞中时时刻刻不间断的化学反应叫做“代谢”(metabolism)。这也是一个来自希腊语的名称,意为“变更”。正如一座井然有序的工厂,细胞兢兢业业地将来自食物消化的原料加工处理,或以氧化的燃烧产生热量,或重新组装为自身所需的有机分子。生命就是这样的一个新陈代谢过程,即细胞中弃旧换新的化学变更。
在那个激动人心的年代,迫不及待的李比希不假思索地采纳了穆德的猜想,认定蛋白质由成百上千碳、氢、氧、氮原子构成的基配以极少数硫和磷原子构成。那样的分子结构可以大大简化细胞工厂中所需的生产步骤。只是他们都忽视了细胞的构造。细胞之所以是生物体的独立单位,是因为每个细胞都有着一圈保护性的细胞膜(cell membrane),3将细胞内外隔开,自成一室。细胞膜与工厂的围墙一样开有供原料、产品和废弃物出入的通道。但那是极小的缝隙,只允许原子或小分子通过。穆德的“蛋白质基”过于庞大,只会被拒之门外。
淀粉酶和胃蛋白酶的作用正在于分别将淀粉和蛋白质的大分子切割为相对简单的小分子,使之能够穿透细胞膜,参与细胞内部的生命代谢。淀粉被如此降解后成为像葡萄糖那样的“单糖”——不再能继续被切割的小型碳水化合物分子。相应地,“硕大”的蛋白质会被切割成氨基酸(amino acid)分子。
氨基酸也是化学家在19世纪初就已经认识的有机化合物。这个名字来自它们分子中同时具备的两个基:由一颗氮和两颗氢组成的“氨基”(amino)和表征酸性的羧基。二者之组合因而被称为“氨基酸”。但氨基却会呈碱性,两个基的相反相成使得氨基酸并不都是酸。它们隶属于既能表现为酸性也可以是碱性的“两性电解质”(ampholyte)。
化学家很快从蛋白质的降解产物中分离、辨识出多种氨基酸。它们的分子中所含原子的数目各不相同,但都在20颗上下。这个大小与有着24颗原子的葡萄糖分子相近,可以顺利地进入细胞。
当然,能将蛋白质的大分子切割成细小氨基酸的也不只是胃蛋白酶。与蛋白质、氨基酸一样,化学家陆续发现越来越多种类的酶。颇为奇妙,虽然角色一致,这些酶却表现得非常“专业”:能切割一种蛋白质的酶对另一种蛋白质会无动于衷。它们不是通用的剪刀,更像是为特定目标量身定做的刀具。德国化学家费舍尔(Emil Fischer)把这个离奇的表现描述为“一把钥匙开一把锁”4。没有合适的钥匙,就只能望蛋白质兴叹。
尽管蛋白质种类繁多,却难不住动物的消化系统。形形色色的蛋白质在胃肠中会遭遇相应的酶,棋逢敌手地被切割成氨基酸。这些小巧玲珑的化合物随即渗入动物体内的细胞。那里也早已准备好了各种各样的“钥匙”。这些细胞内的酶担负着正相反的使命。它们将零散的氨基酸再度组合起来,成为自身机体——皮肤、骨骼、肌肉、内脏等——所需要的蛋白质。这个过程正如穆德的想象,只是真正的“蛋白质基”是氨基酸。
施旺在1838年提出生物体的细胞学说时,年轻的达尔文结束贝格尔号的环球考察回到英国才两年。他已经在自己的笔记本里画出生命之树,但进化论还要再等待20来年后才会问世。
那时更引人注目的是显微镜下正在展现出的神奇。布朗已经描述了细胞核的存在。更让生物学家兴奋的是细胞的分裂:无需任何外在推动,显微镜下的细胞会突然一分为二,成为两个一模一样的细胞。德国病理学家魏尔肖(Rudolf Virchow)因而在1855年大胆地断言:“所有细胞来自细胞”5。作为精巧复杂的生物工厂,细胞不可能无中生有,也无法直接来自原子、分子的凑巧组合。它只能复制于已有的细胞。无论是参天大树还是巨鲸雄狮,它们曾经都只是一个肉眼看不到的细胞。在细胞不断分裂的指数增长中,它们成为令人瞠目的庞然大物。
即使是在已经长大成熟的生物体内,细胞的分裂也无时无刻不在进行。细胞本身的寿命并不长。衰老、死亡的细胞需要有源源不断的新生代顶替,才能保持生命体的活力。为此,细胞内部的工厂必须持续运转,在产生能量的同时组装蛋白质和其它不可或缺的有机分子,以供分裂、复制时的需求。这是生命体内另一个不易为人察觉的新陈代谢过程。
一个细胞分裂时,两个新的细胞不仅同时获得细胞核、细胞膜、以及构成细胞质的所有蛋白质、酶、糖、脂肪、水和其它各种尚未被生理化学家辨识的有机、无机物质,它们也都瞬时具备了同样的生产能力,立即加入生命体的代谢行列。这个神奇细胞工厂的自我复制不仅重建厂房设备和原料能源诸种“硬件”,也应该同时传送了类似设计图纸、运行指南、注意事项等“软件”,才能如此天衣无缝地代代相传。这些“软件”信息便是生命运作的指令,或密码。它们不仅在细胞的有丝分裂中传送给新生代细胞,也会在减数分裂时通过生殖细胞传交给下一代的生命体。
生命的密码因而应该藏身于细胞之中。在19世纪进入尾声时,弗莱明已经观察到细胞核中的染色体。但那时还没有萨顿、史蒂文斯和摩尔根与他的年轻学生们。孟德尔的遗传定律也还未被重新发现。
与整个生理化学界一样,米歇尔随着岁月的流逝已经逐渐淡忘了自己发现的核素。
蛋白质在19世纪成为生理化学的明星。米歇尔也对蛋白质分子的巨大、复杂和多样性印满怀憧憬。他觉得如果生命的遗传是通过某种指令的方式传递,这个指令应该可以通过有机大分子编写。蛋白质分子有着数以千计的原子,其排列组合可以表现出十多亿种不同结构,足以传递生命的信息。相比之下,他的核素分子只有112颗原子,显然不足以承担这一重任。
只有他的导师对学生当年的意外发现依然耿耿于怀。在斯特拉斯堡大学,霍普-塞勒见到一位名叫科赛尔(Albrecht Kossel)的学生后立刻指派他继续研究米歇尔的核素。科赛尔正24岁,与当年的米歇尔同龄。他也是一样地执着、耐心。虽然斯特拉斯堡也地处莱茵河畔,科赛尔没有依葫芦画瓢地去捕捉三文鱼,更没有去费劲处理腥臭的伤员绷带。他另辟蹊径,直接从酵母的细胞中提取出核素。
再接再厉,科赛尔又以米歇尔对付脓血的方式对核素施行火烧水煮等化学酷刑,力图探寻其内在成分。经过一番努力,他终于打开了核素的包装,意外地在分解物中找出一种已知的碱。细胞里充斥着蛋白质、酶、氨基酸、油脂、糖等等千姿百态的有机物,唯独没有出现过碱或由碱组成的化合物。核素似乎非同寻常。
毕业后,科赛尔先后在柏林和马尔堡大学任职。他依然孜孜不倦地折磨着从不同生物体中提取的核素。经过近20年的埋头苦干,他陆续在核素中找到五种不同的碱,其中三种是过去未知的化学品。
1895年8月26日,51岁的米歇尔因肺结核去世。那时,弗莱明早已观察到染色体,猜测那便是米歇尔曾经分离出的核素。米歇尔不以为意。他至死也没有觉得自己发现的那个奇怪“小”分子有什么特殊意义。
就在米歇尔去世的两个星期前,霍普-塞勒也与世长辞。虽然年届七旬,霍普-塞勒老当益壮。他在野外实验时的突然去世倒是出人意外。他当年一手创立并一直自任主编的《生理化学杂志》由学生科赛尔接手,并正式更名为《霍普-塞勒生理化学杂志》。从那年开始,科赛尔持续担任该杂志主编35年,直到自己去世。
在核素上浸淫20多年后,科赛尔猜测这个明显呈酸性的有机物可能由他分离出的几种碱组成,但没能解析出具体的结构。他也把注意力转向细胞核内的蛋白质。米歇尔早已发现蛋白质不仅存在于细胞质中,在细胞核里也有着与核素如影随形的精蛋白。科赛尔很快就又从细胞核中分离出更多的未知蛋白质和氨基酸。
相比于方兴未艾的蛋白质研究,核素依然属于被遗忘的角落。就连米歇尔为这个奇怪的小分子所取的名字也消失了。因为核素呈现鲜明的酸性,它在一位解剖学家的提议下被改名为“核酸”(nucleic acid)。
也是在那个1895年,瑞典的化学家诺贝尔(Alfred Nobel)修改遗嘱,为他认为最重要的物理、化学、生理或医学、文学、和平五个领域设立价值不菲的年度大奖。随着新世纪的到来,科学家在探索自然与生命之谜时又有了到额外的动力。
(待续)
这是当时的名字,现在改称为 functional group。
正是因为认识到植物合成蛋白质时需要氮和磷元素而它们在土壤中稀缺,大规模而高利润的化肥工业在19世纪出现,生产以补充氮、磷、钾“三要素”的肥料,极大地提高了农作物的收成。与氮和磷不同,钾并不是合成有机化合物所需的原料。它的角色是促进光合作用。
那正是虎克当年在干枯的软木塞中看到的“小房间”框架。
lock and key
Omnis cellula e cellula
细胞新陈代谢,就是俗语说“铁打的营盘流水的兵”,新兵继承旧兵的训练,所以军队照旧运作。如果有某种原因新陈代谢暂时中断,一些新兵没受到同样的训练,军队运作就可能整个垮掉;这就是我以前说的,生命像是驻波,中断后就不见得能恢复。